Estudo para avaliar regimes posológicos de fexinidazol para o tratamento de pacientes adultos com doença de Chagas

A Doença de Chagas (DC) está entre as doenças mais negligenciadas do mundo. Na América Latina, 21 países são endêmicos para DC, com cerca de 100 milhões de pessoas em risco de contrair a doença. Estimativas da década de 1980 indicavam que cerca de 16 milhões a 18 milhões de indivíduos estavam infectados. Na década de 1990, após uma série de iniciativas multinacionais de controle, as estimativas do número de pessoas infectadas foram revisadas para 9,8 milhões em 2001. A carga estimada de doenças em termos de anos de vida ajustados por incapacidade (DALYs) caiu de 2,7 milhões em 1990 para 586.000 em 2001. Estimativas recentes da OPAS (2006) indicam 7,54 milhões de pessoas infectadas e 55.185 novos casos por ano. Novos tratamentos seguros e eficazes para a doença de Chagas são urgentemente necessários. As opções atuais de quimioterapia para DC têm limitações significativas, incluindo longas durações de tratamento e questões de segurança e tolerabilidade. Por muitos anos, os inibidores da via de biossíntese de esteróis, como o posaconazol e o ravuconazol, foram considerados os candidatos a novas drogas mais promissores para a doença de Chagas. Após os resultados recentes do CHAGAZASOL, um estudo iniciado por investigador conduzido em Barcelona, ​​onde uma alta taxa de recrudescência foi observada nos braços de tratamento com posaconazol (80-90%, versus 5% no braço de benznidazol), há uma preocupação crescente com o futuro da classe. Os nitroimidazóis são uma classe bem conhecida de compostos farmacologicamente ativos, dentre os quais vários têm mostrado boa atividade contra tripanossomas. Embora as preocupações com a mutagenicidade e segurança tenham atenuado seu potencial como candidatos a medicamentos, vários membros desta família são amplamente utilizados como antibióticos, indicando que é possível selecionar compostos com perfil de atividade/toxicidade aceitável nesta classe. O fexinidazol estava em desenvolvimento pré-clínico como um medicamento antiprotozoário de amplo espectro pela Hoechst nas décadas de 1970 e 1980, mas seu desenvolvimento clínico não foi realizado na época. A molécula foi "redescoberta" e selecionada para desenvolvimento pela iniciativa Drugs for Neglected Diseases (DNDi) como um novo candidato a medicamento para a doença do sono, após uma revisão sistemática e o perfil de mais de 700 compostos nitroheterocíclicos (principalmente nitroimidazóis) de diversas fontes. , que incluiu avaliações de atividade antiparasitária e potencial mutagênico. O fexinidazol foi submetido a extensos estudos de toxicologia regulatória, incluindo farmacologia de segurança (comportamento respiratório, cardiovascular e geral) e 4 semanas de estudos toxicocinéticos de dose repetida em ratos e cães. Estudos toxicológicos de 90 dias foram realizados pela Hoechst, permitindo a validação da dosagem de 3 meses em ratos até uma dose de 800 mg/kg/dia e cães até 125 mg/kg/dia. No geral, o fexinidazol foi bem tolerado, sem toxicidade específica ou outras preocupações.

Durante 2010-2011, a DNDi realizou vários ensaios clínicos de Fase I avaliando a segurança e a farmacocinética do fexinidazol em voluntários humanos administrados em doses únicas e múltiplas. Um estudo clínico fundamental de segurança e eficácia de fase II/III em pacientes com doença do sono foi iniciado em 2012 e até o momento mostra um perfil encorajador de segurança e tolerabilidade e exposição em pacientes.

O fexinidazol já foi descrito como eficaz e superior ao benznidazol ou nifurtimox em um modelo de infecção murina aguda com a cepa T. cruzi Brasil 32, mas as metodologias usadas para estabelecer a cura não são mais consideradas as mais precisas. Mais recentemente, estudos in vitro realizados no Institute Pasteur Korea (IPK) mostraram que o fexinidazol original e seus metabólitos (M1 e M2) são mais ou menos equipotentes em relação ao T. cruzi in vitro (estirpe Tulahuen). Fexinidazol Sulfona (M2) é potente contra um painel de cepas de T. cruzi (não incluindo Colombiana ou VL-10), embora em concentrações mais altas que o Benznidazol (2 a 4 vezes). O fexinidazol sulfona requer exposição de 72 a 96 horas a concentrações iguais ou superiores a 100 mM (31 mg/ml) com a cepa Y; O benznidazol exibe a mesma cinética, mas requer exposição na concentração mais baixa de 12,5 mM (3,3 mg/ml).