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シャーガス病の成人患者の治療のためのフェキシニダゾール投与レジメンを評価するための研究

2015年7月14日 更新者：Drugs for Neglected Diseases

第 2 相、無作為化、多施設共同、プラセボ対照、安全性および有効性研究で、慢性不確定シャーガス病の成人患者の治療のための 6 つの経口フェキシニダゾール投与レジメンを評価します。

仮説は、フェキシニダゾールによる治療が、慢性不確定性CD患者のプラセボと比較して、6か月のフォローアップで寄生虫のより良い持続的なクリアランスをもたらすかどうかを評価することです.

調査の概要

状態

わからない

条件

介入・治療

詳細な説明

シャーガス病 (CD) は、世界で最も顧みられない病気の 1 つです。 ラテンアメリカでは、21 か国で CD が流行しており、推定 1 億人がこの病気にかかるリスクがあります。 1980 年代からの推定では、約 1,600 万から 1,800 万人が感染したことが示されました。 1990 年代、一連の多国間での制御イニシアチブの後、2001 年には推定感染者数が 980 万人に修正されました。 障害調整生存年数 (DALY) で表した推定疾病負担は、1990 年の 270 万人から 2001 年には 586,000 人に減少しました。 PAHO (2006) による最近の推定では、年間 754 万人の感染者と 55,185 人の新規症例が示されています。 シャーガス病の新しい安全で効果的な治療法が緊急に必要とされています。 CD に対する現在の化学療法の選択肢には、長い治療期間、安全性と忍容性の懸念など、重大な制限があります。 長年にわたり、ポサコナゾールやラブコナゾールなどのステロール生合成経路の阻害剤は、シャーガス病の最も有望な新薬候補と考えられていました。 バルセロナで実施された治験責任医師主導の試験である CHAGAZASOL の最近の結果を受けて、ポサコナゾール治療群で高い再発率が観察された (ベンズニダゾール群で 5% に対して 80-90%)、将来に対する懸念が高まっている。クラスの。 ニトロイミダゾールは、薬理学的に活性な化合物のよく知られたクラスであり、その中にはトリパノソーマに対して優れた活性を示しているものがあります。 変異原性と安全性に関する懸念により、医薬品候補としての可能性が低下していますが、このファミリーのいくつかのメンバーは抗生物質として広く使用されており、このクラスで許容される活性/毒性プロファイルを持つ化合物を選択できることを示しています. フェキシニダゾールは、1970 年代から 1980 年代にかけて、ヘキストによって広域スペクトルの抗原虫薬として前臨床開発されていましたが、その臨床開発は当時追求されていませんでした。 この分子は「再発見」され、Drugs for Neglected Diseases Initiative (DNDi) によって睡眠病の新薬候補として開発のために選択されました。これは、さまざまな情報源からの 700 を超えるニトロ複素環化合物 (主にニトロイミダゾール) の系統的レビューとプロファイリングに続いて行われました。これには、抗寄生虫活性と変異原性の可能性の評価が含まれていました。 フェキシニダゾールは、安全性薬理学（呼吸器、心血管、および一般的な行動）およびラットとイヌでの 4 週間の反復投与トキシコキネティクス研究を含む広範な規制毒性研究を受けました。 Hoechst によって 90 日間の毒性試験が実施され、ラットでは 800 mg/kg/日、イヌでは 125 mg/kg/日までの 3 か月間の投与量が検証されました。 全体として、フェキシニダゾールは忍容性が高く、特定の毒性やその他の懸念はありませんでした。

2010 年から 2011 年にかけて、DNDi は複数の第 I 相臨床試験を実施し、フェキシニダゾールの安全性と薬物動態を、単回および複数回の投与で与えられた人間のボランティアに評価しました。 睡眠病患者における重要な第II/III相臨床安全性および有効性研究が2012年に開始され、現在までに、患者の安全性および忍容性のプロファイルと曝露が奨励されていることが示されています。

フェキシニダゾールは、T. cruzi Brazil 32 株を用いた 1 つの急性マウス感染モデルにおいて、ベンズニダゾールまたはニフルチモックスよりも効果的で優れていると以前に説明されていましたが、治癒を確立するために使用される方法論は、もはや最も正確であるとは見なされていません。 最近では、Institute Pasteur Korea (IPK) で実施された in vitro 研究で、フェキシニダゾールの親および代謝産物 (M1 および M2) は、in vitro で T. cruzi (Tulahuen 株) と比較して多かれ少なかれ同等の効力があることが示されました。 フェキシニダゾール スルフォン (M2) は、ベンズニダゾールよりも高濃度 (2 ～ 4 倍) であるにもかかわらず、T. cruzi 株 (コロンビアナまたは VL-10 を除く) のパネルに対して強力です。 Fexinidazole Sulfone は、Y 株に 100 mM (31 mg/ml) 以上の濃度で 72 ～ 96 時間曝露する必要があります。ベンズニダゾールは同じ動態を示しますが、12.5 mM (3.3 mg/ml) という低濃度での暴露が必要です。

研究の種類

介入

入学 (予想される)

140

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • ボリビア
      • Cochabamba、ボリビア
        • 募集
        • Plataforma Atención Integral de Pacientes con Enfermedad de Chagas
        • コンタクト：
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Faustino Torrico, MD
      • Tarija、ボリビア
        • 募集
        • Plataforma de Atención Integral de Pacientes con Enfermedad de Chagas
        • コンタクト：
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Lourdes O Daza, MD

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年～50年 (大人)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • 連続定性的 PCR による T. cruzi 感染の確定診断 (1 日に 3 つのサンプルを採取し、そのうちの少なくとも 1 つが陽性でなければならない) および 従来の血清学 (3 つの陽性検査のうち少なくとも 2 つが陽性でなければならない [従来の ELISA、組換えElisa または IIF)
  • 妊娠可能年齢の女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査で陰性でなければならず、授乳中ではなく、試験全体を通して非常に効果的な避妊法を一貫して使用する必要があります。
  • -スクリーニング時の正常な心電図（PR≤200ミリ秒、QRS≤120ミリ秒、およびQTc≥400ミリ秒および≤450ミリ秒の間隔）

除外基準:

  • 慢性心臓病および/または消化器型のCDの徴候および/または症状（運用の研究マニュアルによる）
  • -心筋症、心不全または心室性不整脈の病歴
  • -PIの意見では、治験薬の有効性および/または安全性評価を妨げる可能性のあるその他の急性または慢性の健康状態（急性感染症、HIV感染歴、糖尿病、肝臓および治療を必要とする腎疾患など） )

  • 以下のように、スクリーニング時に臨床的に有意または許容範囲外と見なされる臨床検査値：

    • 合計 WBC は、許容範囲 +/- 5% (3,800 - 10,500 / mm3) で正常範囲内にある必要があります。
    • 血小板は550,000 / mm3まで正常範囲内にある必要があります
    • 総ビリルビンは正常範囲内にある必要があります トランスアミナーゼ (ALT および AST) は正常範囲内にある必要があり、正常範囲の上限 (ULN) を 25% 上回る許容マージン (ULN の 1.25 倍未満) が必要です。
    • クレアチニンは、ULN を 10% 上回る許容範囲内 (<1.10 x ULN) である必要があります。
    • -アルカリホスファターゼは、グレード1のCTCAEまでの正常範囲内にある必要があります（<2.5 x ULN）
    • GGT は、ULN の 2 倍までの正常範囲内にある必要があります。
    • カリウム、マグネシウム、カルシウムが正常範囲内にあること
  • アルコール乱用またはその他の薬物中毒の病歴（運用の学習マニュアルに指定されているとおり）。
  • 患者が経口薬を服用できない状態。
  • -他のニトロイミダゾールに対する禁忌（既知の過敏症）の患者。 メトロニダゾール。
  • -抗菌剤または抗寄生虫剤の併用。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：ダブル

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
アクティブコンパレータ：フェキシニダゾール、1800mg、2週間
1800mg (高用量) 2 週間 (HD - 2 週間) グループ: フェキシニダゾール、1800 mg QD を 2 週間、続いてプラセボで 8 週間 (総用量: 25.2 g)
薬：プラセボ
薬：フェキシニダゾール
他の名前：
  • 1ヒミダゾール、1メチル2[4メチルチオ)フェノキシメチル]5ニトロイミダゾール
アクティブコンパレータ：フェキシニダゾール、1800mg、4週間
1800mg (高用量) 4 週間 (HD - 4 週間) グループ: フェキシニダゾール、1800 mg QD を 4 週間、続いてプラセボで 8 週間 (総用量: 50,4 g)
薬：プラセボ
薬：フェキシニダゾール
他の名前：
  • 1ヒミダゾール、1メチル2[4メチルチオ)フェノキシメチル]5ニトロイミダゾール
アクティブコンパレータ：フェキシニダゾール、1800mg、8週間
1800mg (高用量) 8 週間 (HD - 8 週間) グループ: フェキシニダゾール、1800 mg QD、8 週間 (総用量: 100,8 g)
薬：フェキシニダゾール
他の名前：
  • 1ヒミダゾール、1メチル2[4メチルチオ)フェノキシメチル]5ニトロイミダゾール
アクティブコンパレータ：フェキシニダゾール、1200mg、2週間
1200mg (用量 2 週間) 2 週間 (LD - 2 週間) グループ: フェキシニダゾール、1200 mg QD を 2 週間、続いてプラセボで 8 週間 (総用量: 16.8 g)
薬：プラセボ
薬：フェキシニダゾール
他の名前：
  • 1ヒミダゾール、1メチル2[4メチルチオ)フェノキシメチル]5ニトロイミダゾール
アクティブコンパレータ：フェキシニダゾール、1200mg、4週間
1200mg (低用量) 4 週間 (LD - 4 週間) グループ: フェキシニダゾール、1200 mg QD を 4 週間、続いてプラセボで 8 週間 (総用量: 33,6 g)
薬：プラセボ
薬：フェキシニダゾール
他の名前：
  • 1ヒミダゾール、1メチル2[4メチルチオ)フェノキシメチル]5ニトロイミダゾール
アクティブコンパレータ：フェキシニダゾール、1200mg、8週間
1200mg (低用量) 8 週間 (LD - 8 週間) グループ: フェキシニダゾール、1200 mg QD を 8 週間 (総用量: 67,2 g)
薬：フェキシニダゾール
他の名前：
  • 1ヒミダゾール、1メチル2[4メチルチオ)フェノキシメチル]5ニトロイミダゾール
プラセボコンパレーター：プラセボ
プラセボ (8 週間) グループ: フェキシニダゾールと一致するプラセボ錠剤 QD を 8 週間。
薬：プラセボ

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
寄生虫治癒率 (PCR)
時間枠：8週間、6ヶ月まで持続
治療終了時（8週間）の一連の陰性定性的PCR結果（同じ日に収集される3つのサンプルからの3つの陰性PCR結果）および6か月のフォローアップまでの持続的な寄生虫学的クリアランスによって決定される寄生虫学的治癒率。
8週間、6ヶ月まで持続
有害事象
時間枠：7ヶ月
有害事象の発生率と重症度（臨床、検査、心電図）
7ヶ月
重篤な有害事象
時間枠：7ヶ月
重篤な有害事象および/または治療の中止につながる有害事象の発生率
7ヶ月

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
寄生虫駆除（定性PCR）
時間枠：2、3、4、6、10 週、および 4 か月と 6 か月のフォローアップ
2、3、4、6、10 週目、および定性的 PCR によって測定された 4 か月および 6 か月のフォローアップでの寄生虫除去
2、3、4、6、10 週、および 4 か月と 6 か月のフォローアップ
寄生負荷
時間枠：2、3、4、6、10 週、4 か月、6 か月
2、3、4、6、10 週目、および定量的 PCR で測定された 4 か月と 6 か月のフォローアップで評価された経時的な寄生虫負荷の変化
2、3、4、6、10 週、4 か月、6 か月
血清反応
時間枠：10週、4か月、6か月
血清学的反応（従来型および非従来型の血清学）（陰性への変換の発生率および経時的な力価の変化）は、10週目および4か月および6か月のフォローアップで評価されました。
10週、4か月、6か月
寄生虫ジェノタイピングのための血液培養
時間枠：6ヵ月
血液培養および in vitro 薬物および分離された寄生虫株の 6 か月での感受性試験。
6ヵ月

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
血漿中濃度
時間枠：D0 (投与前)、無作為に選択された 1 日目、投与後、定常期 (2 ～ 9 週)、および 10 週
フェキシニダゾールおよびその代謝物M1（スルホキシド）およびM2（スルホン）の血漿レベル濃度は、D0（投与前）、治療投与の初日後の無作為に選択された時間（1日目、投与後）、定常状態で決定されます。状態段階 (2 ～ 9 週目)、および 10 週目
D0 (投与前)、無作為に選択された 1 日目、投与後、定常期 (2 ～ 9 週)、および 10 週

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Drugs for Neglected Diseases

捜査官

  • 主任研究者：Faustino Torrico, MD、Plataforma de Antención Integral de Pacientes con Enfermedad de Chagas, Cochabamba, Bolivia
  • 主任研究者：Joaquim Gascón, MD、Centro de Salud Internacional, Hospital Clínico de Barcelona
  • 主任研究者：Lourdes O Daza, MD、Plataforma de Antención Integral de Pacientes con Enfermedad de Chagas, Tarija, Bolivia

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2014年7月1日

一次修了 (予想される)

2015年9月1日

研究の完了 (予想される)

2016年2月1日

試験登録日

最初に提出

2014年8月20日

QC基準を満たした最初の提出物

2015年7月14日

最初の投稿 (見積もり)

2015年7月15日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (見積もり)

2015年7月15日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2015年7月14日

最終確認日

2015年7月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • DNDi-CH-FEXI-001

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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