Studio per valutare i regimi di dosaggio del fexinidazolo per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Chagas

La malattia di Chagas (CD) è tra le malattie più trascurate al mondo. In America Latina, 21 paesi sono endemici per CD con circa 100 milioni di persone a rischio di contrarre la malattia. Le stime degli anni '80 indicavano che tra i 16 ei 18 milioni di individui erano stati infettati. Negli anni '90, dopo una serie di iniziative di controllo multinazionali, le stime del numero di persone infette sono state riviste a 9,8 milioni nel 2001. Il carico stimato di malattia in termini di anni di vita aggiustati per la disabilità (DALY) è diminuito da 2,7 milioni nel 1990 a 586.000 nel 2001. Stime recenti del PAHO (2006) indicano 7,54 milioni di persone infette e 55.185 nuovi casi all'anno. Sono urgentemente necessari nuovi trattamenti sicuri ed efficaci per la malattia di Chagas. Le attuali opzioni chemioterapiche per la CD hanno limitazioni significative, tra cui lunghe durate del trattamento e problemi di sicurezza e tollerabilità. Per molti anni, gli inibitori della via di biosintesi degli steroli, come posaconazolo e ravuconazolo, sono stati considerati i nuovi farmaci candidati più promettenti per la malattia di Chagas. A seguito dei recenti risultati di CHAGAZASOL, uno studio avviato dallo sperimentatore condotto a Barcellona, ​​dove è stato osservato un alto tasso di recrudescenza nei bracci di trattamento con posaconazolo (80-90%, contro il 5% nel braccio con benznidazolo), vi è una maggiore preoccupazione per il futuro della classe. I nitroimidazoli sono una ben nota classe di composti farmacologicamente attivi, tra i quali molti hanno mostrato una buona attività contro i tripanosomi. Mentre le preoccupazioni sulla mutagenicità e sulla sicurezza hanno mitigato il loro potenziale come farmaci candidati, diversi membri di questa famiglia sono ampiamente usati come antibiotici, indicando che è possibile selezionare composti con un profilo di attività/tossicità accettabile in questa classe. Il fexinidazolo era stato in fase di sviluppo preclinico come farmaco antiprotozoico ad ampio spettro da Hoechst negli anni '70 -'80, ma all'epoca il suo sviluppo clinico non era stato perseguito. La molecola è stata "riscoperta" e selezionata per lo sviluppo dall'iniziativa Drugs for Neglected Diseases (DNDi) come nuovo farmaco candidato per la malattia del sonno, a seguito di una revisione sistematica e di una profilazione di oltre 700 composti nitroeterociclici (principalmente nitroimidazoli) da diverse fonti , che includeva valutazioni dell'attività antiparassitaria e del potenziale mutageno. Il fexinidazolo è stato sottoposto ad ampi studi di tossicologia regolatoria, tra cui sicurezza farmacologica (comportamento respiratorio, cardiovascolare e generale) e 4 settimane di studi di tossicocinetica a dose ripetuta su ratti e cani. Studi tossicologici di 90 giorni sono stati eseguiti da Hoechst, consentendo la convalida del dosaggio di 3 mesi nel ratto a una dose di 800 mg/kg/giorno e nel cane fino a 125 mg/kg/giorno. Nel complesso, il Fexinidazolo è risultato essere ben tollerato, senza tossicità specifica o altri problemi.

Durante il 2010-2011, DNDi ha condotto diversi studi clinici di Fase I per valutare la sicurezza e la farmacocinetica del Fexinidazolo in volontari umani somministrati in dosi singole e multiple. Nel 2012 è stato avviato uno studio cardine di fase II/III sulla sicurezza e l'efficacia clinica nei pazienti affetti da malattia del sonno, che ad oggi mostra un profilo di sicurezza e tollerabilità incoraggiante e l'esposizione nei pazienti.

Il fexinidazolo è stato precedentemente descritto come efficace e superiore al benznidazolo o al nifurtimox in un modello di infezione murina acuta con il ceppo T. cruzi Brazil 32, ma le metodologie utilizzate per stabilire la cura non sono più considerate le più accurate. Più recentemente, studi in vitro condotti presso l'Istituto Pasteur Korea (IPK) hanno dimostrato che il genitore e i metaboliti del fexinidazolo (M1 e M2) sono più o meno equipotenti rispetto a T. cruzi in vitro (ceppo Tulahuen). Fexinidazole Sulfone (M2) è potente contro un pannello di ceppi di T. cruzi (esclusi Colombiana o VL-10) sebbene a concentrazioni più elevate rispetto al Benznidazolo (da 2 a 4 volte). Fexinidazole Sulfone richiede un'esposizione da 72 a 96 ore a concentrazioni pari o superiori a 100 mM (31 mg/ml) con il ceppo Y; Il benznidazolo presenta la stessa cinetica ma richiede l'esposizione alla concentrazione inferiore di 12,5 mM (3,3 mg/ml).