评估非昔硝唑给药方案治疗恰加斯病成年患者的研究

南美锥虫病 (CD) 是世界上最容易被忽视的疾病之一。 在拉丁美洲，有 21 个国家流行 CD，估计有 1 亿人有感染该病的风险。 1980 年代的估计表明，约有 1600 万至 1800 万人受到感染。 在 1990 年代，经过一系列多国控制措施后，2001 年的感染人数估计被修正为 980 万。 根据伤残调整生命年 (DALY) 估计的疾病负担从 1990 年的 270 万下降到 2001 年的 586,000。 PAHO（2006 年）最近的估计表明每年有 754 万感染者和 55,185 例新病例。 迫切需要新的安全有效的南美锥虫病治疗方法。 目前的 CD 化疗选择有很大的局限性，包括治疗持续时间长，以及安全性和耐受性问题。 多年来，甾醇生物合成途径的抑制剂，如泊沙康唑和雷夫康唑，被认为是南美锥虫病最有希望的候选新药。 根据 CHAGAZASOL 的最新结果，这是一项在巴塞罗那进行的研究者发起的试验，在泊沙康唑治疗组中观察到高复发率（80-90%，而苯并硝唑组为 5%），人们越来越关注未来类的。 硝基咪唑是一类众所周知的药理活性化合物，其中有几种化合物对锥虫具有良好的活性。 虽然对致突变性和安全性的担忧降低了它们作为候选药物的潜力，但该家族的几个成员被广泛用作抗生素，这表明可以在该类别中选择具有可接受的活性/毒性特征的化合物。 Fexinidazole 在 1970 年代至 80 年代曾作为广谱抗原生动物药物由 Hoechst 进行临床前开发，但当时并未进行临床开发。 在对来自不同来源的 700 多种硝基杂环化合物（主要是硝基咪唑）进行系统审查和分析后，该分子被“重新发现”并被被忽视疾病药物计划 (DNDi) 选择作为治疗昏睡病的新候选药物进行开发，其中包括抗寄生虫活性和诱变潜力的评估。 非昔硝唑进行了广泛的监管毒理学研究，包括安全药理学（呼吸、心血管和一般行为）和在大鼠和犬中进行的 4 周重复剂量毒代动力学研究。 Hoechst 进行了为期 90 天的毒理学研究，验证了大鼠 800 mg/kg/天和狗 125 mg/kg/天的 3 个月剂量。 总体而言，发现非昔硝唑耐受性良好，没有特定毒性或其他问题。

2010 年至 2011 年期间，DNDi 开展了几项 I 期临床试验，以评估非昔硝唑在人类志愿者中单剂量和多剂量给药的安全性和药代动力学。 一项针对昏睡病患者的关键 II/III 期临床安全性和有效性研究于 2012 年启动，迄今为止显示出令人鼓舞的安全性和耐受性以及患者的暴露情况。

Fexinidazole 之前曾被描述为有效且优于 benznidazole 或 nifurtimox 在一种急性小鼠感染模型中使用 T. cruzi Brazil 32 菌株，但用于建立治愈的方法不再被认为是最准确的。 最近，在韩国巴斯德研究所 (IPK) 进行的体外研究表明，非昔硝唑母体和代谢物（M1 和 M2）在体外或多或少与克氏锥虫（Tulahuen 菌株）等效。 Fexinidazole Sulfone (M2) 对一组 T. cruzi 菌株（不包括 Colombiana 或 VL-10）有效，尽管浓度高于苯并硝唑（2 至 4 倍）。 Fexinidazole Sulfone 需要在浓度等于或高于 100 mM（31 mg/ml）时与 Y 菌株接触 72 至 96 小时；苯并硝唑表现出相同的动力学，但需要在 12.5 mM (3.3 mg/ml) 的较低浓度下暴露。