Undersøgelse til evaluering af Fexinidazol doseringsregimer til behandling af voksne patienter med Chagas sygdom

Chagas sygdom (CD) er blandt verdens mest oversete sygdomme. I Latinamerika er 21 lande endemiske for CD med anslået 100 millioner mennesker i risiko for at pådrage sig sygdommen. Skøn fra 1980'erne viste, at omkring 16 millioner til 18 millioner individer var inficeret. I 1990'erne, efter en række multinationale kontrolinitiativer, blev estimater af antallet af inficerede mennesker revideret til 9,8 millioner i 2001. Den anslåede sygdomsbyrde i form af handicapjusterede leveår (DALYs) faldt fra 2,7 millioner i 1990 til 586.000 i 2001. Nylige skøn fra PAHO (2006) viser 7,54 millioner inficerede mennesker og 55.185 nye tilfælde om året. Der er et presserende behov for nye sikre og effektive behandlinger for Chagas sygdom. Nuværende kemoterapimuligheder for CD har betydelige begrænsninger, herunder lange behandlingsvarigheder og sikkerheds- og tolerabilitetsproblemer. I mange år blev inhibitorer af sterolbiosyntesevejen, såsom posaconazol og ravuconazol, betragtet som de mest lovende nye lægemiddelkandidater mod Chagas sygdom. Efter de seneste resultater af CHAGAZASOL, et af investigator-initieret forsøg udført i Barcelona, ​​hvor der blev observeret en høj fornyelsesrate i posaconazol-behandlingsarmene (80-90 %, versus 5 % i benznidazol-armen), er der øget bekymring for fremtiden af klassen. Nitroimidazoler er en velkendt klasse af farmakologisk aktive forbindelser, blandt hvilke flere har vist god aktivitet mod trypanosomer. Mens bekymringer over mutagenicitet og sikkerhed har mindsket deres potentiale som lægemiddelkandidater, er flere medlemmer af denne familie meget brugt som antibiotika, hvilket indikerer, at det er muligt at vælge forbindelser med acceptabel aktivitet/toksicitetsprofil i denne klasse. Fexinidazol havde været i præklinisk udvikling som et bredspektret antiprotozolægemiddel af Hoechst i 1970'erne-1980'erne, men dets kliniske udvikling blev ikke forfulgt på det tidspunkt. Molekylet blev ''genopdaget'' og udvalgt til udvikling af Drugs for Neglected Diseases-initiativet (DNDi) som en ny lægemiddelkandidat mod sovesyge efter en systematisk gennemgang og profilering af mere end 700 nitroheterocykliske forbindelser (for det meste nitroimidazoler) fra forskellige kilder , som omfattede vurderinger af antiparasitisk aktivitet og mutagent potentiale. Fexinidazol gennemgik omfattende regulatoriske toksikologiske undersøgelser, herunder sikkerhedsfarmakologi (respiratorisk, kardiovaskulær og generel adfærd) og 4 ugers toksikokinetiske undersøgelser med gentagne doser hos rotter og hunde. 90-dages toksikologiske undersøgelser blev udført af Hoechst, hvilket muliggjorde validering af 3 måneders dosering til rotter til en dosis på 800 mg/kg/dag og hund op til 125 mg/kg/dag. Samlet set blev Fexinidazol fundet at være veltolereret uden specifik toksicitet eller andre bekymringer.

I løbet af 2010-2011 gennemførte DNDi adskillige fase I kliniske undersøgelser, der vurderede sikkerheden og farmakokinetikken af ​​Fexinidazol hos frivillige forsøgspersoner givet i enkelt- og multiple doser. Et pivotalt fase II/III klinisk sikkerheds- og effektstudie i sovesygepatienter blev påbegyndt i 2012 og viser til dato en opmuntrende sikkerheds- og tolerabilitetsprofil og eksponering hos patienter.

Fexinidazol er tidligere blevet beskrevet som effektiv og overlegen i forhold til benznidazol eller nifurtimox i én akut murin infektionsmodel med T. cruzi Brazil 32-stammen, men de metoder, der bruges til at etablere helbredelse, anses ikke længere for at være de mest nøjagtige. For nylig viste in vitro-undersøgelser udført ved Institute Pasteur Korea (IPK), at Fexinidazol-forælder og metabolitter (M1 og M2) er mere eller mindre ækvipotente versus T. cruzi in vitro (Tulahuen-stamme). Fexinidazol Sulfone (M2) er potent mod et panel af T. cruzi-stammer (ikke inklusive Colombiana eller VL-10), omend i højere koncentrationer end Benznidazol (2 til 4 gange). Fexinidazol Sulfone kræver 72 til 96 timers eksponering ved koncentrationer på eller over 100 mM (31 mg/ml) med Y-stammen; Benznidazol udviser samme kinetik, men kræver eksponering ved den lavere koncentration på 12,5 mM (3,3 mg/ml).