Studie ter evaluatie van feximidazoldoseringsregimes voor de behandeling van volwassen patiënten met de ziekte van Chagas

De ziekte van Chagas (CD) behoort tot de meest verwaarloosde ziekten ter wereld. In Latijns-Amerika zijn 21 landen endemisch voor coeliakie, met naar schatting 100 miljoen mensen die het risico lopen de ziekte op te lopen. Schattingen uit de jaren tachtig gaven aan dat zo'n 16 miljoen tot 18 miljoen personen besmet waren. In de jaren negentig werden, na een reeks multinationale controle-initiatieven, de schattingen van het aantal besmette mensen herzien tot 9,8 miljoen in 2001. De geschatte ziektelast in termen van voor invaliditeit gecorrigeerde levensjaren (DALY's) daalde van 2,7 miljoen in 1990 tot 586.000 in 2001. Recente schattingen van PAHO (2006) wijzen op 7,54 miljoen besmette mensen en 55.185 nieuwe gevallen per jaar. Nieuwe veilige en effectieve behandelingen voor de ziekte van Chagas zijn dringend nodig. De huidige chemotherapie-opties voor CD hebben aanzienlijke beperkingen, waaronder lange behandelingsduur, en zorgen over veiligheid en verdraagbaarheid. Jarenlang werden remmers van de biosyntheseroute van sterolen, zoals posaconazol en ravuconazol, beschouwd als de meest veelbelovende nieuwe kandidaat-geneesmiddelen voor de ziekte van Chagas. Na de recente resultaten van CHAGAZASOL, een door een onderzoeker geïnitieerd onderzoek uitgevoerd in Barcelona, ​​waar een hoog recrudescentiepercentage werd waargenomen in de posaconazol-behandelingsarmen (80-90%, versus 5% in de benznidazol-arm), is er toenemende bezorgdheid over de toekomst van de klas. Nitroimidazolen zijn een bekende klasse van farmacologisch actieve verbindingen, waarvan verschillende een goede activiteit hebben getoond tegen trypanosomen. Hoewel zorgen over mutageniteit en veiligheid hun potentieel als kandidaat-geneesmiddel hebben verkleind, worden verschillende leden van deze familie op grote schaal gebruikt als antibiotica, wat aangeeft dat het mogelijk is om verbindingen te selecteren met een acceptabel activiteits-/toxiciteitsprofiel in deze klasse. Fexinidazol was in de preklinische ontwikkeling als een breedspectrum antiprotozoaal geneesmiddel door Hoechst in de jaren zeventig en tachtig, maar de klinische ontwikkeling ervan werd destijds niet voortgezet. Het molecuul werd ''herontdekt'' en geselecteerd voor ontwikkeling door het Drugs for Neglected Diseases-initiatief (DNDi) als een nieuw kandidaat-geneesmiddel voor slaapziekte, na een systematische review en profilering van meer dan 700 nitroheterocyclische verbindingen (meestal nitroimidazolen) uit diverse bronnen , waaronder beoordelingen van antiparasitaire activiteit en mutageen potentieel. Fexinidazol onderging uitgebreide regulatoire toxicologische studies, waaronder veiligheidsfarmacologie (respiratoir, cardiovasculair en algemeen gedrag) en 4 weken toxicokinetische studies met herhaalde doses bij ratten en honden. Er werden 90 dagen durende toxicologische onderzoeken uitgevoerd door Hoechst, waardoor de dosering van 3 maanden bij ratten tot een dosis van 800 mg/kg/dag en honden tot 125 mg/kg/dag kon worden gevalideerd. Over het algemeen bleek fexinidazol goed verdragen te worden, zonder specifieke toxiciteit of andere zorgen.

In de periode 2010-2011 heeft DNDi verschillende klinische fase I-onderzoeken uitgevoerd ter beoordeling van de veiligheid en farmacokinetiek van fexinidazol bij menselijke vrijwilligers, gegeven in enkelvoudige en meervoudige doses. Een cruciale fase II/III klinische veiligheids- en werkzaamheidsstudie bij patiënten met slaapziekte werd gestart in 2012 en laat tot op heden een bemoedigend veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel en blootstelling bij patiënten zien.

Fexinidazol is eerder beschreven als effectief en superieur aan benznidazol of nifurtimox in één model voor acute muizeninfectie met de T. cruzi Brazil 32-stam, maar de methoden die worden gebruikt om genezing vast te stellen, worden niet langer als de meest nauwkeurige beschouwd. Meer recentelijk hebben in-vitro-onderzoeken uitgevoerd door het Institute Pasteur Korea (IPK) aangetoond dat de ouder en metabolieten van feximidazol (M1 en M2) min of meer equipotent zijn ten opzichte van T. cruzi in vitro (Tulahuen-stam). Fexinidazol Sulfon (M2) is krachtig tegen een reeks T. cruzi-stammen (exclusief Colombiana of VL-10), zij het in hogere concentraties dan benznidazol (2- tot 4-voudig). Fexinidazol Sulfon vereist 72 tot 96 uur blootstelling bij concentraties van 100 mM of hoger (31 mg/ml) met de Y-stam; Benznidazol vertoont dezelfde kinetiek, maar vereist blootstelling aan de lagere concentratie van 12,5 mM (3,3 mg/ml).