Tutkimus feksinidatsolin annostusohjelmien arvioimiseksi Chagasin tautia sairastavien aikuispotilaiden hoitoon

Chagasin tauti (CD) kuuluu maailman laiminlyötyimpiin sairauksiin. Latinalaisessa Amerikassa 21 maassa on endeeminen CD, ja arviolta 100 miljoonalla ihmisellä on riski saada tauti. Arviot 1980-luvulta osoittivat, että noin 16–18 miljoonaa ihmistä sai tartunnan. 1990-luvulla useiden monikansallisten valvontaaloitteiden jälkeen arvioita tartunnan saaneiden ihmisten määrästä tarkistettiin 9,8 miljoonaan vuonna 2001. Arvioitu sairaustaakka vammaisuuteen perustuvina elinvuosina (DALY) laski 2,7 miljoonasta vuonna 1990 586 000:een vuonna 2001. PAHO:n (2006) tuoreet arviot osoittavat 7,54 miljoonaa tartunnan saanutta ja 55 185 uutta tapausta vuodessa. Uusia turvallisia ja tehokkaita hoitoja Chagasin taudille tarvitaan kiireesti. Nykyisillä CD:n kemoterapiavaihtoehdoilla on merkittäviä rajoituksia, mukaan lukien pitkät hoitoajat sekä turvallisuus- ja siedettävyysongelmat. Monien vuosien ajan sterolien biosynteesireitin estäjiä, kuten posakonatsolia ja ravukonatsolia, pidettiin lupaavimpana uusina lääkkeinä Chagasin taudin hoitoon. Barcelonassa suoritetun CHAGAZASOL-tutkimuksen, tutkijan aloitteen, äskettäisten tulosten jälkeen, joissa posakonatsolihoitoryhmissä havaittiin korkea uusiutumisaste (80–90 % vs. 5 % bentsnidatsoliryhmässä), tulevaisuus on lisääntynyt. luokasta. Nitroimidatsolit ovat hyvin tunnettu farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden luokka, joista useat ovat osoittaneet hyvää aktiivisuutta trypanosomeja vastaan. Vaikka huolenaiheet mutageenisuudesta ja turvallisuudesta ovat vähentäneet niiden potentiaalia lääkekandidaatteina, useita tämän perheen jäseniä käytetään laajalti antibiootteina, mikä osoittaa, että on mahdollista valita yhdisteitä, joilla on hyväksyttävä aktiivisuus/toksisuusprofiili tästä luokasta. Feksinidatsoli oli ollut Hoechstin prekliinisen kehityksen laajavaikutteisena alkueläinlääkeaineena 1970-1980-luvuilla, mutta sen kliinistä kehitystä ei tuolloin jatkettu. Molekyyli "löydettiin uudelleen" ja valittiin kehitettäviksi Drugs for Neglected Diseases -aloitteessa (DNDi) uudeksi lääkeehdokkaksi unipahoinvointiin yli 700 eri lähteistä peräisin olevan yli 700 nitroheterosyklisen yhdisteen (useimmiten nitroimidatsolien) systemaattisen tarkastelun ja profiloinnin jälkeen. , joka sisälsi antiparasiittisen vaikutuksen ja mutageenisen potentiaalin arvioinnit. Feksinidatsolilla tehtiin laajat sääntelyn toksikologiset tutkimukset, mukaan lukien turvallisuusfarmakologiset tutkimukset (hengitys-, kardiovaskulaarinen ja yleinen käyttäytyminen) ja 4 viikkoa kestäneet toistuvan annoksen toksikokinetiikkatutkimukset rotilla ja koirilla. Hoechst suoritti 90 päivän toksikologiset tutkimukset, jotka mahdollistivat kolmen kuukauden annostelun validoinnin rotilla annoksella 800 mg/kg/vrk ja koiralla annoksella 125 mg/kg/vrk. Kaiken kaikkiaan feksinidatsoli todettiin hyvin siedetyksi, eikä sillä ollut erityistä toksisuutta tai muita huolenaiheita.

Vuosina 2010-2011 DNDi suoritti useita vaiheen I kliinisiä tutkimuksia, joissa arvioitiin feksinidatsolin turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa vapaaehtoisilla ihmisillä kerta- ja toistuvina annoksina. Keskeinen vaiheen II/III kliininen turvallisuus- ja tehotutkimus unipahoinvointipotilailla aloitettiin vuonna 2012, ja tähän mennessä on saatu rohkaisevaa turvallisuutta ja siedettävyyttä sekä potilaiden altistumista.

Feksinidatsolia on aiemmin kuvattu tehokkaaksi ja paremmaksi kuin bentsnidatsoli tai nifurtimoksi yhdessä akuutissa hiiren infektiomallissa T. cruzi Brazil 32 -kannassa, mutta parantumisen aikaansaamiseen käytettyjä menetelmiä ei enää pidetä tarkimpana. Äskettäin Institute Pasteur Koreassa (IPK) tehdyt in vitro -tutkimukset osoittivat, että feksinidatsolin lähtöaine ja metaboliitit (M1 ja M2) ovat enemmän tai vähemmän ekvipotentteja verrattuna T. cruziin in vitro (Tulahuen-kanta). Feksinidatsolisulfoni (M2) on tehokas T. cruzi -kantoja vastaan ​​(ei sisällä Colombianaa tai VL-10:tä), vaikkakin suurempina pitoisuuksina kuin bentsnidatsoli (2-4-kertaisesti). Feksinidatsolisulfoni vaatii 72-96 tunnin altistuksen pitoisuuksilla, jotka ovat 100 mM (31 mg/ml) tai yli Y-kannan kanssa; Bentsnidatsolilla on sama kinetiikka, mutta se vaatii altistuksen pienemmällä pitoisuudella 12,5 mM (3,3 mg/ml).