Studie zur Bewertung von Fexinidazol-Dosierungsschemata für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Chagas-Krankheit

Die Chagas-Krankheit (CD) gehört zu den am meisten vernachlässigten Krankheiten der Welt. In Lateinamerika sind 21 Länder für CD endemisch, wobei schätzungsweise 100 Millionen Menschen einem Risiko ausgesetzt sind, an der Krankheit zu erkranken. Schätzungen aus den 1980er Jahren zufolge waren etwa 16 bis 18 Millionen Menschen infiziert. In den 1990er Jahren wurden nach einer Reihe multinationaler Kontrollinitiativen die Schätzungen der Zahl der Infizierten auf 9,8 Millionen im Jahr 2001 revidiert. Die geschätzte Krankheitslast in Bezug auf behinderungsbereinigte Lebensjahre (DALYs) ging von 2,7 Millionen im Jahr 1990 auf 586.000 im Jahr 2001 zurück. Jüngste Schätzungen von PAHO (2006) gehen von 7,54 Millionen Infizierten und 55.185 Neuerkrankungen pro Jahr aus. Neue sichere und wirksame Behandlungen für die Chagas-Krankheit werden dringend benötigt. Gegenwärtige Chemotherapieoptionen für Morbus Crohn weisen erhebliche Einschränkungen auf, darunter lange Behandlungsdauern und Sicherheits- und Verträglichkeitsbedenken. Viele Jahre lang galten Inhibitoren des Sterol-Biosynthesewegs wie Posaconazol und Ravuconazol als die vielversprechendsten neuen Medikamentenkandidaten für die Chagas-Krankheit. Nach den jüngsten Ergebnissen von CHAGAZASOL, einer von Prüfärzten initiierten Studie, die in Barcelona durchgeführt wurde und bei der eine hohe Rezidivrate in den Posaconazol-Behandlungsarmen beobachtet wurde (80-90 % gegenüber 5 % im Benznidazol-Arm), gibt es verstärkte Bedenken hinsichtlich der Zukunft der Klasse. Nitroimidazole sind eine wohlbekannte Klasse von pharmakologisch aktiven Verbindungen, von denen einige eine gute Aktivität gegen Trypanosomen gezeigt haben. Während Bedenken hinsichtlich Mutagenität und Sicherheit ihr Potenzial als Arzneimittelkandidaten verringert haben, werden mehrere Mitglieder dieser Familie weithin als Antibiotika verwendet, was darauf hinweist, dass es möglich ist, Verbindungen mit akzeptablem Aktivitäts-/Toxizitätsprofil in dieser Klasse auszuwählen. Fexinidazol befand sich in den 1970er bis 1980er Jahren in der präklinischen Entwicklung als Breitspektrum-Antiprotozoen-Medikament von Hoechst, aber seine klinische Entwicklung wurde zu diesem Zeitpunkt nicht weiterverfolgt. Das Molekül wurde von der Initiative „Drugs for Neglected Diseases“ (DNDi) als neuer Arzneimittelkandidat für die Schlafkrankheit „wiederentdeckt“ und für die Entwicklung ausgewählt, nachdem eine systematische Überprüfung und Profilerstellung von mehr als 700 nitroheterocyclischen Verbindungen (hauptsächlich Nitroimidazole) aus verschiedenen Quellen durchgeführt worden waren , die Bewertungen der antiparasitären Aktivität und des mutagenen Potenzials beinhalteten. Fexinidazol wurde umfangreichen behördlichen toxikologischen Studien unterzogen, einschließlich Sicherheitspharmakologie (Atemwegs-, Herz-Kreislauf- und allgemeines Verhalten) und 4-wöchigen toxikokinetischen Studien mit wiederholter Gabe an Ratten und Hunden. Von Hoechst wurden 90-tägige toxikologische Studien durchgeführt, die eine Validierung der 3-Monats-Dosierung bei Ratten bis zu einer Dosis von 800 mg/kg/Tag und bei Hunden bis zu 125 mg/kg/Tag ermöglichten. Insgesamt erwies sich Fexinidazol als gut verträglich, ohne spezifische Toxizität oder andere Bedenken.

In den Jahren 2010-2011 führte DNDi mehrere klinische Phase-I-Studien durch, in denen die Sicherheit und Pharmakokinetik von Fexinidazol bei menschlichen Freiwilligen in Einzel- und Mehrfachdosen untersucht wurden. Eine zulassungsrelevante klinische Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie der Phase II/III bei Patienten mit Schlafkrankheit wurde 2012 gestartet und zeigt bis heute ein ermutigendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil sowie eine Exposition bei Patienten.

Fexinidazol wurde zuvor in einem akuten murinen Infektionsmodell mit dem Stamm T. cruzi Brazil 32 als wirksam und überlegen gegenüber Benznidazol oder Nifurtimox beschrieben, aber die zur Etablierung einer Heilung verwendeten Methoden werden nicht mehr als die genauesten angesehen. In jüngerer Zeit zeigten am Institut Pasteur Korea (IPK) durchgeführte In-vitro-Studien, dass der Ausgangsstoff und die Metaboliten von Fexinidazol (M1 und M2) in vitro mehr oder weniger gleich wirksam sind wie T. cruzi (Tulahuen-Stamm). Fexinidazolsulfon (M2) ist wirksam gegen eine Reihe von T. cruzi-Stämmen (ohne Colombiana oder VL-10), wenn auch in höheren Konzentrationen als Benznidazol (2- bis 4-fach). Fexinidazolsulfon erfordert eine Exposition von 72 bis 96 Stunden bei Konzentrationen von oder über 100 mM (31 mg/ml) mit dem Y-Stamm; Benznidazol zeigt die gleiche Kinetik, erfordert jedoch eine Exposition bei der niedrigeren Konzentration von 12,5 mM (3,3 mg/ml).