Studie for å evaluere Fexinidazol-doseringsregimer for behandling av voksne pasienter med Chagas-sykdom

Chagas sykdom (CD) rangerer blant verdens mest forsømte sykdommer. I Latin-Amerika er 21 land endemiske for CD med anslagsvis 100 millioner mennesker i fare for å pådra seg sykdommen. Estimater fra 1980-tallet indikerte at rundt 16 millioner til 18 millioner individer var smittet. På 1990-tallet, etter en rekke multinasjonale kontrollinitiativer, ble estimater av antall infiserte personer revidert til 9,8 millioner i 2001. Den estimerte sykdomsbyrden i form av funksjonshemmingsjusterte leveår (DALY) falt fra 2,7 millioner i 1990 til 586 000 i 2001. Nylige estimater fra PAHO (2006) indikerer 7,54 millioner infiserte mennesker og 55 185 nye tilfeller per år. Nye trygge og effektive behandlinger for Chagas sykdom er påtrengende nødvendig. Nåværende kjemoterapialternativer for CD har betydelige begrensninger, inkludert lang behandlingsvarighet, og sikkerhets- og tolerabilitetsproblemer. I mange år ble hemmere av sterolbiosynteseveien, som posakonazol og ravukonazol, ansett som de mest lovende nye medikamentkandidatene for Chagas sykdom. Etter de nylige resultatene av CHAGAZASOL, en etterforsker-initiert studie utført i Barcelona, ​​der en høy gjengangsprosent ble observert i posakonazol-behandlingsarmene (80-90 %, mot 5 % i benznidazol-armen), er det økt bekymring for fremtiden av klassen. Nitroimidazoler er en velkjent klasse av farmakologisk aktive forbindelser, hvorav flere har vist god aktivitet mot trypanosomer. Mens bekymringer over mutagenisitet og sikkerhet har redusert deres potensiale som medikamentkandidater, er flere medlemmer av denne familien mye brukt som antibiotika, noe som indikerer at det er mulig å velge forbindelser med akseptabel aktivitet/toksisitetsprofil i denne klassen. Fexinidazol hadde vært i preklinisk utvikling som et bredspektret antiprotozoalt legemiddel av Hoechst på 1970-1980-tallet, men dets kliniske utvikling ble ikke fulgt på den tiden. Molekylet ble ''gjenoppdaget'' og valgt for utvikling av Drugs for Neglected Diseases-initiativet (DNDi) som en ny medikamentkandidat for sovesyke, etter en systematisk gjennomgang og profilering av mer enn 700 nitroheterosykliske forbindelser (for det meste nitroimidazoler) fra forskjellige kilder , som inkluderte vurderinger av antiparasittisk aktivitet og mutagent potensial. Fexinidazol gjennomgikk omfattende regulatoriske toksikologiske studier, inkludert sikkerhetsfarmakologi (respiratorisk, kardiovaskulær og generell atferd) og 4 uker med toksikokinetikkstudier med gjentatte doser hos rotter og hunder. 90-dagers toksikologiske studier ble utført av Hoechst, som muliggjorde validering av 3 måneders dosering hos rotter til en dose på 800 mg/kg/dag og hund opp til 125 mg/kg/dag. Totalt sett ble Fexinidazol funnet å være godt tolerert, uten spesifikk toksisitet eller andre bekymringer.

I løpet av 2010-2011 gjennomførte DNDi flere kliniske fase I-studier for å vurdere sikkerheten og farmakokinetikken til Fexinidazol hos frivillige gitt i enkelt- og multiple doser. En pivotal fase II/III klinisk sikkerhets- og effektstudie hos pasienter med sovesyke ble startet i 2012 og viser til dags dato oppmuntrende sikkerhets- og tolerabilitetsprofil og eksponering hos pasienter.

Fexinidazol har tidligere blitt beskrevet som effektivt og overlegent benznidazol eller nifurtimox i én akutt murin infeksjonsmodell med T. cruzi Brazil 32-stammen, men metodene som brukes for å etablere kur anses ikke lenger som de mest nøyaktige. Nylig viste in vitro-studier utført ved Institute Pasteur Korea (IPK) at Fexinidazol-foreldre og metabolitter (M1 og M2) er mer eller mindre ekvipotente versus T. cruzi in vitro (Tulahuen-stamme). Fexinidazole Sulfone (M2) er potent mot et panel av T. cruzi-stammer (ikke inkludert Colombiana eller VL-10), om enn i høyere konsentrasjoner enn Benznidazol (2 til 4 ganger). Fexinidazole Sulfone krever 72 til 96 timer eksponering ved konsentrasjoner på eller over 100 mM (31 mg/ml) med Y-stammen; Benznidazol viser samme kinetikk, men krever eksponering ved den lavere konsentrasjonen på 12,5 mM (3,3 mg/ml).