Étude pour évaluer les schémas posologiques du fexinidazole pour le traitement des patients adultes atteints de la maladie de Chagas

La maladie de Chagas (MC) se classe parmi les maladies les plus négligées au monde. En Amérique latine, 21 pays sont endémiques pour la MC avec environ 100 millions de personnes à risque de contracter la maladie. Les estimations des années 1980 indiquaient que quelque 16 à 18 millions de personnes étaient infectées. Dans les années 1990, après une série d'initiatives multinationales de contrôle, les estimations du nombre de personnes infectées ont été révisées à 9,8 millions en 2001. La charge de morbidité estimée en termes d'années de vie ajustées sur l'incapacité (DALY) est passée de 2,7 millions en 1990 à 586 000 en 2001. Des estimations récentes de l'OPS (2006) indiquent 7,54 millions de personnes infectées et 55 185 nouveaux cas par an. De nouveaux traitements sûrs et efficaces pour la maladie de Chagas sont nécessaires de toute urgence. Les options de chimiothérapie actuelles pour la MC présentent des limites importantes, notamment de longues durées de traitement et des problèmes de sécurité et de tolérabilité. Pendant de nombreuses années, les inhibiteurs de la voie de biosynthèse des stérols, tels que le posaconazole et le ravuconazole, ont été considérés comme les nouveaux candidats médicaments les plus prometteurs pour la maladie de Chagas. Suite aux récents résultats de CHAGAZASOL, un essai initié par l'investigateur mené à Barcelone, où un taux de recrudescence élevé a été observé dans les bras de traitement au posaconazole (80-90 %, contre 5 % dans le bras benznidazole), l'inquiétude s'est accrue quant à l'avenir de la classe. Les nitroimidazoles sont une classe bien connue de composés pharmacologiquement actifs, parmi lesquels plusieurs ont montré une bonne activité contre les trypanosomes. Alors que les préoccupations concernant la mutagénicité et la sécurité ont atténué leur potentiel en tant que candidats médicaments, plusieurs membres de cette famille sont largement utilisés comme antibiotiques, ce qui indique qu'il est possible de sélectionner des composés avec un profil d'activité/toxicité acceptable dans cette classe. Le fexinidazole était en développement préclinique en tant que médicament antiprotozoaire à large spectre par Hoechst dans les années 1970-1980, mais son développement clinique n'a pas été poursuivi à l'époque. La molécule a été « redécouverte » et sélectionnée pour être développée par l'initiative Drugs for Neglected Diseases (DNDi) en tant que nouveau médicament candidat pour la maladie du sommeil, à la suite d'un examen systématique et d'un profilage de plus de 700 composés nitrohétérocycliques (principalement des nitroimidazoles) provenant de diverses sources. , qui comprenait des évaluations de l'activité antiparasitaire et du potentiel mutagène. Le fexinidazole a fait l'objet d'études toxicologiques réglementaires approfondies, y compris la pharmacologie d'innocuité (respiratoire, cardiovasculaire et comportement général) et 4 semaines d'études toxicocinétiques à doses répétées chez le rat et le chien. Des études toxicologiques de 90 jours ont été réalisées par Hoechst, permettant de valider le dosage sur 3 mois chez le rat jusqu'à une dose de 800 mg/kg/jour et le chien jusqu'à 125 mg/kg/jour. Dans l'ensemble, le fexinidazole s'est avéré bien toléré, sans toxicité spécifique ni autre problème.

En 2010-2011, DNDi a mené plusieurs essais cliniques de phase I évaluant l'innocuité et la pharmacocinétique du fexinidazole chez des volontaires humains administrés en doses uniques et multiples. Une étude pivot de phase II/III sur l'innocuité et l'efficacité chez des patients atteints de la maladie du sommeil a débuté en 2012 et montre à ce jour un profil d'innocuité et de tolérabilité et d'exposition encourageants chez les patients.

Le fexinidazole a déjà été décrit comme efficace et supérieur au benznidazole ou au nifurtimox dans un modèle d'infection murine aiguë avec la souche T. cruzi Brazil 32, mais les méthodologies utilisées pour établir la guérison ne sont plus considérées comme les plus précises. Plus récemment, des études in vitro réalisées à l'Institut Pasteur de Corée (IPK) ont montré que le parent et les métabolites du fexinidazole (M1 et M2) sont plus ou moins équipotents par rapport à T. cruzi in vitro (souche Tulahuen). Le fexinidazole sulfone (M2) est puissant contre un panel de souches de T. cruzi (n'incluant pas Colombiana ou VL-10), mais à des concentrations plus élevées que le benznidazole (2 à 4 fois). Le fexinidazole sulfone nécessite une exposition de 72 à 96 heures à des concentrations égales ou supérieures à 100 mM (31 mg/ml) avec la souche Y ; Le benznidazole présente la même cinétique mais nécessite une exposition à la concentration inférieure de 12,5 mM (3,3 mg/ml).