Исследование по оценке режимов дозирования фексинидазола для лечения взрослых пациентов с болезнью Шагаса

Болезнь Шагаса (БК) входит в число самых игнорируемых заболеваний в мире. В Латинской Америке 21 страна является эндемичной по болезни Крона, где, по оценкам, 100 миллионов человек подвержены риску заражения этой болезнью. По оценкам 1980-х годов, было инфицировано от 16 до 18 миллионов человек. В 1990-х годах, после ряда многонациональных инициатив по контролю, оценки числа инфицированных людей были пересмотрены до 9,8 миллиона человек в 2001 году. Расчетное бремя болезней в пересчете на годы жизни с поправкой на инвалидность (DALY) снизилось с 2,7 миллиона в 1990 году до 586 000 в 2001 году. Последние оценки ПАОЗ (2006 г.) указывают на 7,54 миллиона инфицированных людей и 55 185 новых случаев в год. Срочно необходимы новые безопасные и эффективные методы лечения болезни Шагаса. Современные варианты химиотерапии целиакии имеют значительные ограничения, включая длительную продолжительность лечения, а также проблемы безопасности и переносимости. В течение многих лет ингибиторы пути биосинтеза стеролов, такие как позаконазол и равуконазол, считались наиболее многообещающими новыми лекарствами-кандидатами для лечения болезни Шагаса. После недавних результатов CHAGAZASOL, исследования, инициированного исследователями, проведенного в Барселоне, где наблюдалась высокая частота рецидивов в группах лечения позаконазолом (80-90% по сравнению с 5% в группе бензнидазола), растет беспокойство по поводу будущего. класса. Нитроимидазолы представляют собой хорошо известный класс фармакологически активных соединений, некоторые из которых показали хорошую активность против трипаносом. Хотя опасения по поводу мутагенности и безопасности ослабили их потенциал в качестве кандидатов в лекарства, некоторые члены этого семейства широко используются в качестве антибиотиков, что указывает на возможность выбора соединений с приемлемым профилем активности/токсичности в этом классе. Фексинидазол находился в доклинической разработке Hoechst в качестве противопротозойного препарата широкого спектра действия в 1970–1980-х годах, но его клиническая разработка в то время не проводилась. Молекула была «открыта заново» и выбрана для разработки в рамках Инициативы «Лекарства от забытых болезней» (DNDi) в качестве кандидата на новое лекарство от сонной болезни после систематического обзора и анализа более 700 нитрогетероциклических соединений (в основном нитроимидазолов) из различных источников. , который включал оценки противопаразитарной активности и мутагенного потенциала. Фексинидазол прошел обширные нормативные токсикологические исследования, включая фармакологическую безопасность (респираторные, сердечно-сосудистые и общее поведение) и 4-недельные токсикокинетические исследования повторных доз на крысах и собаках. Компания Hoechst провела 90-дневные токсикологические исследования, позволившие подтвердить 3-месячную дозировку на крысах до 800 мг/кг/сутки и на собаках до 125 мг/кг/сутки. В целом было обнаружено, что фексинидазол хорошо переносится, без какой-либо специфической токсичности или других проблем.

В течение 2010–2011 гг. DNDi провела несколько клинических испытаний фазы I по оценке безопасности и фармакокинетики фексинидазола у добровольцев, получавших однократную и многократную дозу. Базовое исследование клинической безопасности и эффективности фазы II/III у пациентов с сонной болезнью было начато в 2012 году и на сегодняшний день показывает обнадеживающий профиль безопасности и переносимости, а также экспозицию у пациентов.

Фексинидазол ранее был описан как эффективный и превосходящий бензнидазол или нифуртимокс в одной модели острой мышиной инфекции штамма T. cruzi Brazil 32, но методологии, используемые для установления излечения, больше не считаются наиболее точными. Совсем недавно исследования in vitro, проведенные в Институте Пастера в Корее (IPK), показали, что исходный фексинидазол и метаболиты (M1 и M2) более или менее равноэффективны по сравнению с T. cruzi in vitro (штамм Tulahuen). Фексинидазол сульфон (М2) эффективен против группы штаммов T. cruzi (не включая Colombiana или VL-10), хотя и в более высоких концентрациях, чем бензнидазол (в 2–4 раза). Фексинидазол сульфон требует воздействия от 72 до 96 часов в концентрациях 100 мМ (31 мг/мл) или выше со штаммом Y; Бензнидазол демонстрирует ту же кинетику, но требует воздействия при более низкой концентрации 12,5 мМ (3,3 мг/мл).