Estudio para evaluar regímenes de dosificación de fexinidazol para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Chagas

La enfermedad de Chagas (EC) se encuentra entre las enfermedades más desatendidas del mundo. En América Latina, 21 países son endémicos para EC con un estimado de 100 millones de personas en riesgo de contraer la enfermedad. Las estimaciones de la década de 1980 indicaron que entre 16 y 18 millones de personas estaban infectadas. En la década de 1990, luego de una serie de iniciativas multinacionales de control, las estimaciones del número de personas infectadas se revisaron a 9,8 millones en 2001. La carga estimada de enfermedad en términos de años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) disminuyó de 2,7 millones en 1990 a 586.000 en 2001. Estimaciones recientes de la OPS (2006) indican 7,54 millones de personas infectadas y 55.185 casos nuevos por año. Se necesitan urgentemente nuevos tratamientos seguros y efectivos para la enfermedad de Chagas. Las opciones de quimioterapia actuales para la EC tienen limitaciones significativas, que incluyen tratamientos de larga duración y problemas de seguridad y tolerabilidad. Durante muchos años, los inhibidores de la ruta de biosíntesis de esteroles, como el posaconazol y el ravuconazol, se consideraron como los nuevos fármacos candidatos más prometedores para la enfermedad de Chagas. Tras los resultados recientes de CHAGAZASOL, un ensayo iniciado por un investigador y realizado en Barcelona, ​​donde se observó una alta tasa de recrudecimiento en los brazos de tratamiento con posaconazol (80-90 %, frente al 5 % en el brazo de benznidazol), existe una mayor preocupación sobre el futuro de la clase. Los nitroimidazoles son una clase bien conocida de compuestos farmacológicamente activos, entre los cuales varios han mostrado buena actividad contra los tripanosomas. Si bien las preocupaciones sobre la mutagenicidad y la seguridad han mitigado su potencial como candidatos a fármacos, varios miembros de esta familia se usan ampliamente como antibióticos, lo que indica que es posible seleccionar compuestos con un perfil de actividad/toxicidad aceptable en esta clase. El fexinidazol había estado en desarrollo preclínico como un fármaco antiprotozoario de amplio espectro por parte de Hoechst en las décadas de 1970 y 1980, pero su desarrollo clínico no se prosiguió en ese momento. La molécula fue "redescubierta" y seleccionada para su desarrollo por la iniciativa Drugs for Neglected Diseases (DNDi) como un nuevo candidato a fármaco para la enfermedad del sueño, luego de una revisión sistemática y perfiles de más de 700 compuestos nitroheterocíclicos (principalmente nitroimidazoles) de diversas fuentes. , que incluyó evaluaciones de actividad antiparasitaria y potencial mutagénico. El fexinidazol se sometió a amplios estudios regulatorios de toxicología, incluida la farmacología de seguridad (respiratoria, cardiovascular y de comportamiento general) y 4 semanas de estudios toxicocinéticos de dosis repetidas en ratas y perros. Hoechst realizó estudios toxicológicos de 90 días, lo que permitió validar la dosificación de 3 meses en ratas a una dosis de 800 mg/kg/día y en perros hasta 125 mg/kg/día. En general, se encontró que el fexinidazol fue bien tolerado, sin toxicidad específica u otras preocupaciones.

Durante 2010-2011, la DNDi llevó a cabo varios ensayos clínicos de Fase I para evaluar la seguridad y la farmacocinética de Fexinidazol en voluntarios humanos administrados en dosis únicas y múltiples. En 2012 se inició un estudio fundamental de seguridad y eficacia clínica de fase II/III en pacientes con enfermedad del sueño y, hasta la fecha, muestra un perfil de seguridad y tolerabilidad y una exposición alentadores en los pacientes.

El fexinidazol se ha descrito anteriormente como eficaz y superior al benznidazol o al nifurtimox en un modelo de infección murina aguda con la cepa T. cruzi Brasil 32, pero las metodologías utilizadas para establecer la cura ya no se consideran las más precisas. Más recientemente, estudios in vitro realizados en el Instituto Pasteur de Corea (IPK) mostraron que el padre y los metabolitos (M1 y M2) de Fexinidazol son más o menos equipotentes frente a T. cruzi in vitro (cepa Tulahuen). La sulfona de fexinidazol (M2) es potente contra un panel de cepas de T. cruzi (sin incluir Colombiana o VL-10), aunque en concentraciones más altas que el benznidazol (2 a 4 veces). La sulfona de fexinidazol requiere una exposición de 72 a 96 horas a concentraciones de 100 mM (31 mg/ml) o superiores con la cepa Y; El benznidazol exhibe la misma cinética pero requiere exposición a la concentración más baja de 12,5 mM (3,3 mg/ml).