Studie för att utvärdera doseringsregimer för Fexinidazol för behandling av vuxna patienter med Chagas sjukdom

Chagas sjukdom (CD) rankas bland världens mest försummade sjukdomar. I Latinamerika är 21 länder endemiska för CD med uppskattningsvis 100 miljoner människor som riskerar att drabbas av sjukdomen. Uppskattningar från 1980-talet visade att mellan 16 miljoner och 18 miljoner individer var smittade. På 1990-talet, efter en rad multinationella kontrollinitiativ, reviderades uppskattningarna av antalet smittade personer till 9,8 miljoner år 2001. Den uppskattade sjukdomsbördan i termer av funktionsnedsättningsjusterade levnadsår (DALY) minskade från 2,7 miljoner 1990 till 586 000 2001. Nya uppskattningar från PAHO (2006) indikerar 7,54 miljoner infekterade människor och 55 185 nya fall per år. Nya säkra och effektiva behandlingar för Chagas sjukdom behövs akut. Nuvarande kemoterapialternativ för CD har betydande begränsningar, inklusive långa behandlingslängder och säkerhets- och tolerabilitetsproblem. Under många år ansågs hämmare av sterolbiosyntesvägen, såsom posakonazol och ravukonazol, vara de mest lovande nya läkemedelskandidaterna för Chagas sjukdom. Efter de senaste resultaten av CHAGAZASOL, en utredare initierad studie utförd i Barcelona, ​​där en hög återväxtfrekvens observerades i posakonazolbehandlingsarmarna (80-90 %, mot 5 % i bensnidazolgruppen), finns det ökad oro för framtiden av klassen. Nitroimidazoler är en välkänd klass av farmakologiskt aktiva föreningar, bland vilka flera har visat god aktivitet mot trypanosomer. Även om oro över mutagenicitet och säkerhet har minskat deras potential som läkemedelskandidater, används flera medlemmar av denna familj i stor utsträckning som antibiotika, vilket indikerar att det är möjligt att välja föreningar med acceptabel aktivitet/toxicitetsprofil i denna klass. Fexinidazol hade varit i preklinisk utveckling som ett brett spektrum antiprotozoläkemedel av Hoechst på 1970-1980-talen, men dess kliniska utveckling fortsatte inte vid den tiden. Molekylen "återupptäcktes" och valdes ut för utveckling av initiativet Drugs for Neglected Diseases (DNDi) som en ny läkemedelskandidat för sömnsjuka, efter en systematisk genomgång och profilering av mer än 700 nitroheterocykliska föreningar (främst nitroimidazoler) från olika källor , som inkluderade bedömningar av antiparasitisk aktivitet och mutagen potential. Fexinidazol genomgick omfattande regulatoriska toxikologiska studier, inklusive säkerhetsfarmakologi (respiratoriskt, kardiovaskulärt och allmänt beteende) och 4 veckors toxikokinetiska studier med upprepade doser på råtta och hund. 90-dagars toxikologiska studier utfördes av Hoechst, vilket möjliggör validering av 3 månaders dosering hos råtta till en dos på 800 mg/kg/dag och hund upp till 125 mg/kg/dag. Sammantaget visade sig Fexinidazol tolereras väl, utan specifik toxicitet eller andra problem.

Under 2010-2011 genomförde DNDi flera kliniska fas I-studier för att utvärdera säkerheten och farmakokinetiken för Fexinidazol hos frivilliga försökspersoner som gavs i enstaka eller flera doser. En pivotal fas II/III klinisk säkerhets- och effektstudie hos patienter med sömnsjuka startades 2012 och visar hittills uppmuntrande säkerhets- och tolerabilitetsprofil och exponering hos patienter.

Fexinidazol har tidigare beskrivits som effektivt och överlägset benznidazol eller nifurtimox i en akut murin infektionsmodell med T. cruzi Brazil 32-stammen, men de metoder som används för att etablera bot anses inte längre vara de mest korrekta. På senare tid har in vitro-studier utförda vid Institute Pasteur Korea (IPK) visat att Fexinidazols förälder och metaboliter (M1 och M2) är mer eller mindre ekvipotenta jämfört med T. cruzi in vitro (Tulahuen-stam). Fexinidazole Sulfone (M2) är potent mot en rad T. cruzi-stammar (inte inklusive Colombiana eller VL-10) om än i högre koncentrationer än Benznidazol (2 till 4 gånger). Fexinidazolsulfon kräver 72 till 96 timmars exponering vid koncentrationer på eller över 100 mM (31 mg/ml) med Y-stammen; Benznidazol uppvisar samma kinetik men kräver exponering vid den lägre koncentrationen på 12,5 mM (3,3 mg/ml).