Badanie oceniające schematy dawkowania feksynidazolu w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Chagasa

Choroba Chagasa (CD) należy do najbardziej zaniedbywanych chorób na świecie. W Ameryce Łacińskiej 21 krajów jest endemicznych dla CD, a około 100 milionów ludzi jest zagrożonych tą chorobą. Szacunki z lat 80. wskazywały, że zakażonych było od 16 do 18 milionów osób. W latach 90., po serii międzynarodowych inicjatyw kontrolnych, szacunki liczby zarażonych osób zostały skorygowane do 9,8 miliona w 2001 r. Szacunkowe obciążenie chorobami wyrażone w latach życia skorygowanych niepełnosprawnością (DALY) spadło z 2,7 miliona w 1990 roku do 586 000 w 2001 roku. Ostatnie szacunki PAHO (2006) wskazują na 7,54 miliona zarażonych osób i 55 185 nowych przypadków rocznie. Pilnie potrzebne są nowe, bezpieczne i skuteczne metody leczenia choroby Chagasa. Obecne opcje chemioterapii w CD mają istotne ograniczenia, w tym długi czas trwania leczenia oraz obawy dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji. Przez wiele lat inhibitory szlaku biosyntezy steroli, takie jak pozakonazol i rawukonazol, uważano za najbardziej obiecujące nowe leki będące kandydatami na chorobę Chagasa. Po ostatnich wynikach badania CHAGAZASOL, zainicjowanego przez badaczy, przeprowadzonego w Barcelonie, w którym zaobserwowano wysoki odsetek nawrotów w grupach leczonych pozakonazolem (80-90% w porównaniu z 5% w grupie leczonej benznidazolem), wzrasta obawa o przyszłość klasy. Nitroimidazole są dobrze znaną klasą związków farmakologicznie czynnych, spośród których kilka wykazało dobrą aktywność przeciwko trypanosomom. Chociaż obawy dotyczące mutagenności i bezpieczeństwa zmniejszyły ich potencjał jako kandydatów na leki, kilku członków tej rodziny jest szeroko stosowanych jako antybiotyki, co wskazuje, że możliwe jest wybranie związków o akceptowalnym profilu aktywności/toksyczności w tej klasie. Feksynidazol był w fazie badań przedklinicznych jako lek przeciwpierwotniaczy o szerokim spektrum działania firmy Hoechst w latach 70. i 80. XX wieku, ale jego rozwój kliniczny nie był wówczas kontynuowany. Cząsteczka została „ponownie odkryta” i wybrana do opracowania w ramach inicjatywy Drugs for Neglected Diseases (DNDi) jako nowy kandydat na lek na śpiączkę, po systematycznym przeglądzie i profilowaniu ponad 700 związków nitroheterocyklicznych (głównie nitroimidazoli) z różnych źródeł , które obejmowały ocenę działania przeciwpasożytniczego i potencjału mutagennego. Feksynidazol został poddany szeroko zakrojonym regulacyjnym badaniom toksykologicznym, w tym farmakologicznym bezpieczeństwu (układ oddechowy, układ sercowo-naczyniowy i ogólne zachowanie) oraz 4-tygodniowym badaniom toksykokinetyki powtarzanych dawek na szczurach i psach. Firma Hoechst przeprowadziła 90-dniowe badania toksykologiczne, które umożliwiły walidację 3-miesięcznego dawkowania u szczurów dawki 800 mg/kg mc./dobę i psa do dawki 125 mg/kg mc./dobę. Ogólnie stwierdzono, że feksynidazol jest dobrze tolerowany, bez szczególnej toksyczności lub innych problemów.

W latach 2010-2011 DNDi przeprowadziło kilka badań klinicznych I fazy oceniających bezpieczeństwo i farmakokinetykę feksynidazolu u ochotników, którym podawano dawki pojedyncze i wielokrotne. Kluczowe badanie kliniczne fazy II/III dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów ze śpiączką rozpoczęło się w 2012 r. i do chwili obecnej wykazuje zachęcający profil bezpieczeństwa i tolerancji oraz ekspozycję u pacjentów.

Feksynidazol został wcześniej opisany jako skuteczny i lepszy od benznidazolu lub nifurtimoksu w jednym modelu ostrej infekcji mysiej szczepem T. cruzi Brazil 32, ale metodologie stosowane do ustalenia wyleczenia nie są już uważane za najdokładniejsze. Niedawno badania in vitro przeprowadzone w Instytucie Pasteura w Korei (IPK) wykazały, że związek macierzysty feksynidazolu i jego metabolity (M1 i M2) mają mniej więcej taką samą siłę działania w porównaniu z T. cruzi in vitro (szczep Tulahuen). Sulfon feksynidazolu (M2) jest silny przeciwko panelowi szczepów T. cruzi (nie licząc Kolumbii ani VL-10), chociaż w wyższych stężeniach niż benznidazol (2 do 4-krotnie). Feksynidazolosulfon wymaga 72 do 96 godzin ekspozycji w stężeniach równych lub wyższych niż 100 mM (31 mg/ml) ze szczepem Y; Benznidazol wykazuje taką samą kinetykę, ale wymaga ekspozycji przy niższym stężeniu 12,5 mM (3,3 mg/ml).