Intenzivní terapie snižující uráty febuxostatem ve srovnání s alopurinolem na kardiovaskulární riziko u pacientů s dnou (FORWARD)
Účinek intenzivní terapie snižující hladinu urátů (ULT) s febuxostatem ve srovnání s alopurinolem na kardiovaskulární riziko u pacientů s dnou pomocí náhradních markerů: Randomizovaná, kontrolovaná studie
Existuje rostoucí a jasná souvislost mezi hyperurikémií, dnou a přítomností tradičních kardiovaskulárních (KV) rizikových faktorů a stavů ekvivalentních KV příhodám, jako je chronické onemocnění ledvin, metabolický syndrom a diabetes. Dna je spojena se zvýšeným rizikem KV příhod, jako je infarkt myokardu a KV úmrtí. Kromě toho je hyperurikémie jasně spojena se zvýšenou arteriální tuhostí, což je marker preklinické aterosklerózy. Rychlost tepové vlny na karotickém stehenním svalu (PWV) je „zlatým standardem“ měření arteriální tuhosti a v této studii je považována za platný náhradní cíl s jasně stanoveným významem pro predikci klinického výsledku kardiovaskulárního onemocnění (CVD) V této randomizované studii provedených na dospělých subjektech s dnou v anamnéze používáme náhradní koncové body ke zkoumání účinnosti febuxostatu ve srovnání s alopurinolem k predikci klinického výsledku (CVD).
Vhodní jedinci byli randomizováni v poměru 1:1 do následujících léčebných skupin:
- Testovaný produkt: febuxostat 80 mg nebo 120 mg jednou denně (120 mg denně, pokud byl urát v séru >6 mg/dl po 2 týdnech léčby při 80 mg denně).
- Aktivní komparátor: alopurinol 100 mg jednou denně (až do maximální dávky 600 mg denně zvyšované po 100 mg každé 2 týdny, pokud byla sérová urátová kyselina (sUA) > 6 mg/dl po 2 týdnech léčby předchozí dávkou) .
Délka studie byla 39 týdnů, která zahrnovala:
- Doba záběhu/screeningu: 1 týden (lze prodloužit až na max. 30 dní dle variability hladin SUA);
- Doba léčby: 36 týdnů;
- Doba sledování bezpečnosti: 2 týdny.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Studijní lékař, odpovědný za randomizaci a manipulaci se zásobou léčiva, není vůči studovaným léčivům zaslepen, a proto se nebude podílet na hlavních hodnoceních účinnosti každého pacienta randomizovaného do studie.
Naopak, studijní lékař/lékaři odpovědní za hlavní hodnocení účinnosti (rychlost pulzní vlny) budou slepí vůči studijní léčbě.
Klíčové proměnné účinnosti bude provádět nezávislá centralizovaná laboratoř.
Zkouška byla provedena podrobným a řádným způsobem v souladu se zavedenými principy výzkumu, Mezinárodní konferencí o harmonizaci (ICH), Pokyny pro správnou klinickou praxi (GCP) a se standardními operačními postupy (SOP) Organizace pro klinický výzkum (CRO). V rámci společného úsilí o splnění těchto povinností autorizovaný monitor CRO studie navštívil před zahájením a v průběhu zkoušky vyšetřovací místa a kromě telefonické a písemné komunikace. Data od každého subjektu byla přezkoumána a zdroj ověřen v průběhu studie.
V souladu s plány auditů mohl být tento pokus vybrán pro audity. Vyšetřovatelé se zavázali povolit nezávislé audity auditorů pověřenými sponzorem v přiměřeném předstihu. Audity zahrnovaly mimo jiné dodávku léků, přítomnost požadovaných dokumentů, proces informovaného souhlasu, ochranu práv a blahobytu subjektů a ověřování záznamů elektronického formuláře případové zprávy (eCRF) se zdrojovými dokumenty.
Regulační orgány na celém světě měly právo kontrolovat vyšetřovací místa během nebo po soudu. V takových případech byli vyšetřovatelé vyzváni, aby okamžitě kontaktovali zadavatele a plně spolupracovali s inspektory.
Kopie písemné korespondence mezi vyšetřovateli, CRO, sponzorem, příslušnými orgány, institucionální revizní radou (IRB) a nezávislým etickým výborem (IEC) jsou uloženy u sponzora a vyšetřovatelů.
Nežádoucí účinky byly podle tezauru Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, verze 18.0).
Statistické analýzy byly provedeny podle plánu statistické analýzy (SAP) popisujícího analytické principy a statistické techniky používané k dosažení cílů specifikovaných v protokolu.
Plán správy dat byl k dispozici pro chybějící data, aby se řešily situace, kdy jsou proměnné hlášeny jako chybějící, nedostupné, neohlášené, neinterpretovatelné nebo považovány za chybějící z důvodu nekonzistence dat nebo výsledků mimo rozsah.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Amsterdam, Holandsko, 1056
- Reade Clinic
-
-
-
-
-
Bologna, Itálie, 40138
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Sant'Orsola-Malpighi
-
Chieti, Itálie, 66100
- Ospedale Policlinico SS. Annunziata Università degli Studi "G. d'Annunzio". Dipartimento di Medicina e Scienze dell'Invecchiamento.
-
-
L'Aquila
-
Avezzano, L'Aquila, Itálie, 67051
- Presidio Ospedaliero San Filippo e Nicola Università degli Studi dell'Aquila U.O.C Geriatria e Lungodegenza Geriatrica
-
Coppito, L'Aquila, Itálie, 67100
- Ospedale San Salvatore U.O.C. Medicina Interna e Nefrologia Dipartimento MeSVA Università degli Studi dell'Aquila
-
-
-
-
-
Dresden, Německo, 01307
- Medizinische Klinik und Poliklinik III/Rheumatologie Universitätsklinikum "Carl Gustav Carus" Der Technischen Universität
-
-
-
-
-
Gdańsk, Polsko
- Gdańskie Centrum Zdrowia Sp.z o.o.
-
Grudziądz, Polsko
- Specjalistyczna Praktyka Lekarska Piotr Kubalski
-
Katowice, Polsko
- Centrum Medyczne Pratia Katowice
-
Kraków, Polsko
- Centrum Medyczne Plejady
-
Kraków, Polsko
- Krakowski Szpital Specjalistyczny im. Jana Pawła II w Krakowie
-
Kraków, Polsko
- Specjalistyczny Gabinet Dermatologiczno-Kosmetyczny
-
Warsaw, Polsko
- Pratia S,A
-
Warsaw, Polsko
- Reumatika- Centrum Reumatologii
-
Łódź, Polsko
- Oddział Kardiologiczny, WSS im. W. Biegańskiego w Łodzi
-
Łódź, Polsko
- Polimedica
-
-
-
-
-
Bucharest, Rumunsko, Sector 1
- Clinica Medicala Data Plus SRL
-
Bucharest, Rumunsko, Sector 2
- Institutul Clinic Fundeni
-
Bucharest, Rumunsko
- S.C. Centrul Medical Sana S.R.L.
-
Craiova, Rumunsko
- S.C. Cardiomed S.R.L.
-
Timisoara, Rumunsko
- Institutul de Boli Cardiovasculare Clinica de Cardiologie si Recuperare Cardiovasculara
-
Timişoara, Rumunsko
- Cabinet Medical Medicina Interna
-
-
-
-
-
Belgrade, Srbsko
- Institut za Reumatologiju
-
Belgrade, Srbsko
- Institut za kardiovaskularne bolesti Dedinje
-
Belgrade, Srbsko
- Kliničko-bolnički centar "Bežanijska kosa" Klinika za imunologiju i alergologiju
-
Belgrade, Srbsko
- Vojnomedicinska akademija Klinika za reumatologiju
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti muži nebo ženy starší 18 let;
- Anamnéza dny, bez vzplanutí během 4 týdnů před vstupem do studie
- Anamnéza krystal (kloubní tekutina) prokázaná diagnóza nebo anamnestická diagnóza dny dle Wallace u el. Aby byl subjekt způsobilý, musel vykazovat alespoň 6 z následujících 12 klinických, laboratorních a rentgenových jevů:
1. Maximální zánět vznikl během 1 dne, 2. Více než jeden záchvat akutní artritidy, 3. Ataka monoartikulární artritidy, 4. Zarudnutí pozorované nad klouby, 5. První bolest nebo otok metatarzofalangeálního (MTP), 6. Jednostranný první záchvat MTP kloubu, 7. Jednostranný záchvat tarzálního kloubu, 8. Podezření nebo prokázaný tofus, 9. Hyperurikémie, 10. Asymetrický otok v kloubu na RTG snímku, 11. Subkortikální cysty bez erozí na RTG snímku, 12. Negativní organismy na kultivaci kloubní tekutiny; 4. Bez léčby ULT nebo dříve léčených ULT, ale bez léčby ULT během posledního 1 měsíce před vstupem do studie a pouze v případě, že důvod k přerušení ULT nebyl způsoben bezpečnostními obavami.
5. Pacienti při vstupu do studie mají zvýšenou hladinu urátu v séru >8 mg/dl. 6. Celkové kardiovaskulární riziko (CV) na základě bodového hodnocení navrženého Společnou pracovní skupinou Evropské kardiologické společnosti a dalších evropských společností pro prevenci kardiovaskulárních chorob v klinické praxi mezi 5 a 15 % (včetně). Pacienti s diabetes mellitus 2. typu by mohli být zařazeni do studie, pokud je jejich skóre KV rizika vypočteno jako ≤ 7 %.
7. Povolené souběžné léky by měly být udržovány stabilní během posledních 2 týdnů před randomizací
Kritéria vyloučení:
- Těžké chronické selhání ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)
- Jaterní selhání
- Aktivní onemocnění jater nebo jaterní dysfunkce, definované jako alaninaminotransferáza (ALT) i aspartátaminotransferáza (AST) > 2násobek horní hranice normy.
- Diabetes mellitus typu 1
- Život ohrožující komorbidita nebo s významným zdravotním stavem a/nebo stavy, které by narušovaly léčbu, bezpečnost nebo dodržování protokolu
- Diagnóza nebo léčba malignity (kromě bazaliomové rakoviny kůže) v předchozích 5 letech
- Pacienti, kteří prodělali infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu
- Pacienti se zánětlivou artritidou (např.: revmatoidní artritida atd.)
- Pacienti s městnavým srdečním selháním, New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV
- Pacienti s neléčenou/nekontrolovanou funkcí štítné žlázy
- Pacienti s klinicky závažným onemocněním periferních tepen
- Současné podávání některého z následujících léků: azathioprin, merkaptopurin, theofylin, meklofenamát, sulfinpyrazon, trimethoprim-sulfamethoxazol, cyklofosfamid, benzbromaron, pyrazinamid, kaptopril a enalapril (pro alopurinol), tegafur a peglimustikasa.
- Hypersenzitivita na kteroukoli léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku
- Jakékoli kontraindikace febuxostatu nebo alopurinolu (s odkazem na souhrn údajů o přípravku).
- Subjekt není schopen užívat žádný z protokolem požadovaných profylaktických léků proti vzplanutí dny (NSAID nebo kolchicin) kvůli kontraindikacím nebo intoleranci, např. hypersenzitivita, aktivní žaludeční vředová choroba, poškození ledvin a/nebo změny jaterních enzymů
- Účast v jiné studii zkoumaného léku nebo zařízení během 30 dnů před screeningem nebo předchozí léčba hodnoceným produktem (produkty)
Ženy ve fertilním věku (WOCBP), včetně žen v období menopauzy, které měly menstruační období do 1 roku, nejsou ochotné používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 4 týdnů po ukončení studie definovány jako metoda, která vede k v míře selhání menší než 1 % ročně, jako například:
- kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální),
- hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční, implantovatelná),
- nitroděložní tělísko (IUD),
- intrauterinní hormonální systém (IUS),
- bilaterální tubární okluze,
- partner po vasektomii (za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem účastníka studie a že partner po vasektomii obdržel lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku),
- sexuální abstinence;
- Těžké psychiatrické poruchy/neurologické poruchy
- Závažná souběžná patologie, včetně terminálního onemocnění (rakovina, AIDS atd.)
- Zneužívání alkoholu, analgetik nebo psychofarmak
Neschopnost nebo neochota, podle názoru zkoušejícího, dodržovat postupy studie včetně, ale bez omezení, schopnosti získat adekvátní záznamy PWV/Pulse Wave Analysis (PWA). Zvláštní pozornost byla věnována jakýmkoli fyzickým abnormalitám, které by mohly ovlivnit kvalitu měření PWV/PWA:
- Oblast krku – flexibilita krku a přístupnost krční tepny,
- Oblast horní části paže a stehna – vylučte jakékoli abnormality, které by bránily správnému umístění manžety;
- Neschopnost nebo neochota vydat informovaný souhlas
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Singl
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Febuxostat 80/120 mg/den
Febuxostat 80/120 mg potahované tablety. Počáteční denní dávka je 80 mg podávaná perorálně. V případě, že má pacient hladinu urátů v séru 6 mg/dl po 2 týdnech léčby, dávka se zvýší na 120 mg a pokud je tolerována, bude zachována během období léčby ve studii. Aby se zabránilo vzplanutí v počátečních fázích léčby, budou pacienti léčeni po dobu nejméně 6 měsíců kolchicinem 0,5 - 1 mg quaque die (QD ) nebo v případě intolerance kolchicinu naproxenem 550 mg bis in die (BID) s omeprazolem (20 -40 mg jednou denně), pokud je indikováno použití. |
Počáteční dávka a dávkovací režim febuxostatu: počáteční denní dávka je 80 mg.
V případě, že má pacient po 2 týdnech léčby koncentraci urátů v séru > 6 mg/dl, dávka se zvýší na 120 mg a pokud je tolerována, bude zachována po dobu trvání studie.
Ostatní jména:
Kolchicin 0,5 mg tablety. Aby se zabránilo vzplanutí v počátečních fázích léčby, budou pacienti léčeni po dobu nejméně 6 měsíců kolchicinem 0,5 - 1 mg QD
Naproxen sodný 550 mg potahované tablety.
V případě intolerance kolchicinu budou pacienti léčeni po dobu nejméně 6 měsíců Naproxenem 550 mg BID a omeprazolem (20-40 mg jednou denně), pokud je to indikováno.
Ostatní jména:
Omeprazol 20 mg tobolky, současně podávaný pacientům pro ochranu žaludku.
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: Allopurinol 100 až 600 mg/den
Allopurinol 100/300 mg tablety. Počáteční denní dávka alopurinolu je 100 mg podávaná perorálně, u pacientů s koncentrací urátů v séru > 6 mg/dl bude zvyšována o 100 mg každé 2 týdny. Maximální dávka alopurinolu dosažitelná ve studii bude záviset na funkci ledvin a snášenlivosti, ale nepřekročí 600 mg denně. Aby se zabránilo vzplanutí v počátečních fázích léčby, budou pacienti léčeni po dobu nejméně 6 měsíců kolchicinem 0,5 - 1 mg QD nebo v případě intolerance kolchicinu Naproxen 550 mg BID s omeprazolem (20-40 mg jednou denně), pokud je indikováno k použití. |
Kolchicin 0,5 mg tablety. Aby se zabránilo vzplanutí v počátečních fázích léčby, budou pacienti léčeni po dobu nejméně 6 měsíců kolchicinem 0,5 - 1 mg QD
Naproxen sodný 550 mg potahované tablety.
V případě intolerance kolchicinu budou pacienti léčeni po dobu nejméně 6 měsíců Naproxenem 550 mg BID a omeprazolem (20-40 mg jednou denně), pokud je to indikováno.
Ostatní jména:
Omeprazol 20 mg tobolky, současně podávaný pacientům pro ochranu žaludku.
Ostatní jména:
Počáteční dávka a dávkovací režim alopurinolu: počáteční denní dávka alopurinolu je 100 mg, u pacientů s koncentrací urátu v séru > 6 mg/dl ji lze každé 2 týdny zvyšovat o 100 mg.
Maximální denní dávka alopurinolu dosažitelná ve studii bude záviset na funkci ledvin a snášenlivosti, ale nepřesáhne 600 mg.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Rychlost pulzní vlny
Časové okno: 36 týdnů léčby
|
Porovnání účinků febuxostatu a alopurinolu na rychlost pulzní vlny (PWV) po 36 týdnech léčby.
|
36 týdnů léčby
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Claudio Borghi, Prof, Policlinico S.Orsola - Malpighi Medicina Interna Borghi
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Metabolické choroby
- Genetické choroby, vrozené
- Onemocnění kloubů
- Nemoci pohybového aparátu
- Revmatická onemocnění
- Artritida
- Metabolismus, vrozené chyby
- Krystalové artropatie
- Metabolismus purin-pyrimidin, vrozené chyby
- Dna
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Agenti periferního nervového systému
- Inhibitory enzymů
- Analgetika
- Agenti smyslového systému
- Protizánětlivé látky, nesteroidní
- Analgetika, nenarkotika
- Protizánětlivé látky
- Antirevmatika
- Inhibitory cyklooxygenázy
- Antimetabolity
- Antineoplastická činidla
- Tubulinové modulátory
- Antimitotické látky
- Modulátory mitózy
- Gastrointestinální látky
- Ochranné prostředky
- Prostředky proti vředům
- Inhibitory protonové pumpy
- Antioxidanty
- Free Radical Scavengers
- Léky na potlačení dny
- Kolchicin
- Omeprazol
- Allopurinol
- Naproxen
- Febuxostat
Další identifikační čísla studie
- MEIN/14/FEB-PWV/001
- 2014-005567-33 (Číslo EudraCT)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .