Интенсивная уратснижающая терапия фебуксостатом по сравнению с аллопуринолом на сердечно-сосудистый риск у пациентов с подагрой (FORWARD)
Влияние интенсивной уратснижающей терапии (УЛТ) фебуксостатом в сравнении с аллопуринолом на сердечно-сосудистый риск у пациентов с подагрой с использованием суррогатных маркеров: рандомизированное контролируемое исследование
Существует нарастающая и четкая связь между гиперурикемией, подагрой и наличием традиционных сердечно-сосудистых факторов риска и состояний, эквивалентных сердечно-сосудистым событиям, таких как хроническая болезнь почек, метаболический синдром и диабет. Подагра связана с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда и сердечно-сосудистая смерть. Кроме того, гиперурикемия явно связана с повышенной жесткостью артерий, маркером доклинического атеросклероза. Скорость каротидно-бедренной пульсовой волны (СРПВ) является «золотым стандартом» измерения жесткости артерий, и в этом исследовании она рассматривается как достоверная суррогатная конечная точка с четко установленной значимостью для прогнозирования клинического исхода сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В этом рандомизированном исследовании проведенных на взрослых субъектах с историей подагры, мы использовали суррогатные конечные точки для изучения эффективности фебуксостата по сравнению с аллопуринолом для прогнозирования клинического исхода (ССЗ).
Подходящие субъекты были рандомизированы в соотношении 1:1 в следующие группы лечения:
- Исследуемый продукт: фебуксостат 80 мг или 120 мг один раз в день (120 мг в день, если уровень уратов в сыворотке > 6 мг/дл после 2 недель лечения по 80 мг в день).
- Активный препарат сравнения: аллопуринол 100 мг один раз в день (до максимальной дозы 600 мг в день с увеличением на 100 мг каждые 2 недели, если уровень мочевой кислоты в сыворотке крови (МКК) >6 мг/дл после 2 недель лечения в предыдущей дозе) .
Продолжительность исследования составила 39 недель, включая:
- Вводной/скрининговый период: 1 неделя (с возможностью продления максимум до 30 дней в зависимости от изменчивости уровней МК);
- Период лечения: 36 недель;
- Срок наблюдения за безопасностью: 2 недели.
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Врач-исследователь, ответственный за рандомизацию и управление поставками лекарств, не является слепым в отношении исследуемых препаратов и, следовательно, не будет участвовать в основных оценках эффективности каждого пациента, рандомизированного в исследовании.
И наоборот, врач/исследователи, ответственные за основную оценку эффективности (скорость пульсовой волны), будут слепы к исследуемому лечению.
Ключевые переменные эффективности будут определяться независимой централизованной лабораторией.
Испытание проводилось подробно и упорядоченно в соответствии с установленными принципами исследования, Международной конференцией по гармонизации (ICH), Руководством по надлежащей клинической практике (GCP) и Стандартными операционными процедурами (СОП) Организации клинических исследований (CRO). В рамках согласованных усилий по выполнению этих обязательств уполномоченный наблюдатель за исследованиями CRO посещал места проведения расследований до и во время судебного разбирательства, а также поддерживал телефонную и письменную связь. Данные по каждому субъекту анализировались, а источник проверялся по ходу исследования.
В соответствии с планами аудита это испытание может быть выбрано для аудита. Следователи обязались разрешать независимые проверки аудиторам, назначенным Спонсором, в разумные сроки. Аудиты включали, но не ограничивались поставками лекарств, наличием необходимых документов, процессом получения информированного согласия, защитой прав и благополучия субъектов и сверкой записей электронной формы отчета о болезни (eCRF) с исходными документами.
Регулирующие органы во всем мире имели право инспектировать следственные участки во время или после судебного разбирательства. В таких случаях следователи должны были немедленно связаться со Спонсором и в полной мере сотрудничать с инспекторами.
Копии письменной переписки между исследователями, CRO, Спонсором, Компетентными органами, Институциональным контрольным советом (IRB) и Независимым комитетом по этике (НЭК) хранятся у Спонсора и исследователей.
Нежелательные явления соответствовали тезаурусу Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA, версия 18.0).
Статистический анализ был проведен в соответствии с Планом статистического анализа (SAP), в котором описываются аналитические принципы и статистические методы, используемые для достижения целей, указанных в Протоколе.
Был представлен план управления данными для отсутствующих данных для решения ситуаций, когда переменные сообщаются как отсутствующие, недоступные, не сообщаемые, не поддающиеся интерпретации или считающиеся отсутствующими из-за несогласованности данных или результатов, выходящих за пределы допустимого диапазона.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 4
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Dresden, Германия, 01307
- Medizinische Klinik und Poliklinik III/Rheumatologie Universitätsklinikum "Carl Gustav Carus" Der Technischen Universität
-
-
-
-
-
Bologna, Италия, 40138
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Sant'Orsola-Malpighi
-
Chieti, Италия, 66100
- Ospedale Policlinico SS. Annunziata Università degli Studi "G. d'Annunzio". Dipartimento di Medicina e Scienze dell'Invecchiamento.
-
-
L'Aquila
-
Avezzano, L'Aquila, Италия, 67051
- Presidio Ospedaliero San Filippo e Nicola Università degli Studi dell'Aquila U.O.C Geriatria e Lungodegenza Geriatrica
-
Coppito, L'Aquila, Италия, 67100
- Ospedale San Salvatore U.O.C. Medicina Interna e Nefrologia Dipartimento MeSVA Università degli Studi dell'Aquila
-
-
-
-
-
Amsterdam, Нидерланды, 1056
- Reade Clinic
-
-
-
-
-
Gdańsk, Польша
- Gdańskie Centrum Zdrowia Sp.z o.o.
-
Grudziądz, Польша
- Specjalistyczna Praktyka Lekarska Piotr Kubalski
-
Katowice, Польша
- Centrum Medyczne Pratia Katowice
-
Kraków, Польша
- Centrum Medyczne Plejady
-
Kraków, Польша
- Krakowski Szpital Specjalistyczny im. Jana Pawła II w Krakowie
-
Kraków, Польша
- Specjalistyczny Gabinet Dermatologiczno-Kosmetyczny
-
Warsaw, Польша
- Pratia S,A
-
Warsaw, Польша
- Reumatika- Centrum Reumatologii
-
Łódź, Польша
- Oddział Kardiologiczny, WSS im. W. Biegańskiego w Łodzi
-
Łódź, Польша
- Polimedica
-
-
-
-
-
Bucharest, Румыния, Sector 1
- Clinica Medicala Data Plus SRL
-
Bucharest, Румыния, Sector 2
- Institutul Clinic Fundeni
-
Bucharest, Румыния
- S.C. Centrul Medical Sana S.R.L.
-
Craiova, Румыния
- S.C. Cardiomed S.R.L.
-
Timisoara, Румыния
- Institutul de Boli Cardiovasculare Clinica de Cardiologie si Recuperare Cardiovasculara
-
Timişoara, Румыния
- Cabinet Medical Medicina Interna
-
-
-
-
-
Belgrade, Сербия
- Institut za Reumatologiju
-
Belgrade, Сербия
- Institut za kardiovaskularne bolesti Dedinje
-
Belgrade, Сербия
- Kliničko-bolnički centar "Bežanijska kosa" Klinika za imunologiju i alergologiju
-
Belgrade, Сербия
- Vojnomedicinska akademija Klinika za reumatologiju
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Пациенты мужского или женского пола от 18 лет и старше;
- Подагра в анамнезе, отсутствие обострений за 4 недели до включения в исследование
- В анамнезе кристалл (суставная жидкость) доказанный диагноз или анамнестический диагноз подагры по Уоллесу на эл. Чтобы иметь право на участие, субъект должен был иметь не менее 6 из следующих 12 клинических, лабораторных и рентгенологических явлений:
1. Максимальное воспаление развилось в течение 1 суток, 2. Более одного приступа острого артрита, 3. Приступ моноартикулярного артрита, 4. Наблюдается покраснение над суставами, 5. Боль или отек в первом плюснефаланговом (MTP), 6. Односторонний приступ первого плюснефалангового сустава, 7. Односторонний приступ предплюсневого сустава, 8. Подозрение или доказанный тофус, 9. Гиперурикемия, 10. Асимметричная припухлость внутри сустава на рентгенограмме, 11. Подкорковые кисты без эрозий на рентгенограмме, 12. Отрицательные микроорганизмы при посеве суставной жидкости; 4. Непринимавшие ранее УТ или ранее лечившиеся УТ, но не получавшие УТ за последний 1 месяц до включения в исследование и только в том случае, если причина прерывания УТ не была связана с соображениями безопасности.
5. Пациенты при включении в исследование имеют повышенный уровень уратов в сыворотке >8 мг/дл. 6. Общий сердечно-сосудистый (СС) риск, основанный на шкале, предложенной Объединенной целевой группой Европейского общества кардиологов и других европейских обществ по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике, от 5 до 15% (включительно). Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа могут быть включены в исследование, если их показатель сердечно-сосудистого риска составляет ≤7%.
7. Разрешенные сопутствующие препараты должны оставаться стабильными в течение последних 2 недель перед рандомизацией.
Критерий исключения:
- Тяжелая хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин)
- Печеночная недостаточность
- Активное заболевание печени или печеночная дисфункция, определяемая как повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) более чем в 2 раза от верхней границы нормы.
- Сахарный диабет 1 типа
- Угрожающие жизни сопутствующие заболевания или серьезное заболевание и/или состояния, которые могут помешать лечению, безопасности или соблюдению протокола
- Диагноз или лечение злокачественного новообразования (за исключением рака кожи базалиомы) в предыдущие 5 лет
- Пациенты, перенесшие инфаркт миокарда или инсульт
- Пациенты с воспалительным артритом (например, ревматоидный артрит и т. д.)
- Пациенты с застойной сердечной недостаточностью, класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
- Пациенты с нелеченной/неконтролируемой функцией щитовидной железы
- Пациенты с клинически тяжелым заболеванием периферических артерий
- Одновременное применение любого из следующих препаратов: азатиоприн, меркаптопурин, теофиллин, меклофенамат, сульфинпиразон, триметоприм-сульфаметоксазол, циклофосфамид, бензбромарон, пиразинамид, каптоприл и эналаприл (для аллопуринола), тегафур, пеглотиказа и такролимус.
- Повышенная чувствительность к любому из действующих веществ или к любому из вспомогательных веществ.
- Любые противопоказания к фебуксостату или аллопуринолу (со ссылкой на сводку характеристик продукта).
- Субъект не может принимать ни одно из предусмотренных протоколом лекарств для профилактики приступов подагры (НПВП или колхицин) из-за противопоказаний или непереносимости, например. гиперчувствительность, активная язвенная болезнь желудка, почечная недостаточность и/или изменения ферментов печени
- Участие в другом испытании исследуемого препарата или устройства в течение 30 дней до скрининга или предшествующее лечение исследуемым(и) продуктом(ами)
Женщины детородного возраста (WOCBP), в том числе женщины в перименопаузе, у которых была менструация в течение 1 года, не желающие использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение всего периода исследования и в течение 4 недель после завершения исследования, определяемый как метод, дающий результаты с частотой отказов менее 1% в год, например:
- комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная),
- гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, инъекционная, имплантируемая),
- внутриматочная спираль (ВМС),
- внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС),
- двусторонняя трубная окклюзия,
- партнер, подвергшийся вазэктомии (при условии, что партнер является единственным сексуальным партнером участника исследования и что партнер, подвергшийся вазэктомии, получил медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства),
- половое воздержание;
- Тяжелые психические расстройства/неврологические расстройства
- Тяжелая сопутствующая патология, в том числе неизлечимая (рак, СПИД и др.)
- Злоупотребление алкоголем, анальгетиками или психотропными препаратами
Неспособность или нежелание, по мнению исследователя, следовать процедурам исследования, включая, помимо прочего, возможность получения адекватных записей PWV/анализа пульсовой волны (PWA). Особое внимание уделялось любым физическим отклонениям, которые могли повлиять на качество измерения PWV/PWA:
- Шейная область - гибкость шеи и доступность сонной артерии,
- Область плеча и бедра - исключить любые аномалии, препятствующие правильному размещению манжеты;
- Неспособность или нежелание дать информированное согласие
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Одинокий
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Фебуксостат 80/120 мг/сут.
Фебуксостат 80/120 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Начальная суточная доза составляет 80 мг внутрь. В случае, если у пациента уровень уратов в сыворотке крови составляет 6 мг/дл после 2 недель лечения, доза будет увеличена до 120 мг и, при переносимости, будет поддерживаться в течение периода исследуемого лечения. Для предотвращения обострений на начальных стадиях лечения пациенты будут лечиться в течение не менее 6 месяцев колхицином 0,5–1 мг quaque die (QD) или, в случае непереносимости колхицина, напроксеном 550 мг bis in die (2 раза в день) с омепразолом (20 -40 мг один раз в день), если показано. |
Начальная доза и режим дозирования фебуксостата: начальная суточная доза составляет 80 мг.
Если у пациента концентрация уратов в сыворотке > 6 мг/дл после 2 недель лечения, доза будет увеличена до 120 мг и, при переносимости, будет поддерживаться на протяжении всего исследования.
Другие имена:
Таблетки колхицина 0,5 мг. Для предотвращения обострений на начальных стадиях лечения пациенты будут лечиться не менее 6 месяцев колхицином 0,5–1 мг один раз в сутки.
Напроксен натрия 550 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
В случае непереносимости колхицина пациенты будут лечиться напроксеном 550 мг два раза в день и омепразолом (20-40 мг один раз в день) в течение не менее 6 месяцев при наличии показаний.
Другие имена:
Капсулы омепразола по 20 мг одновременно назначаются пациентам для защиты желудка.
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: Аллопуринол от 100 до 600 мг/сут.
Таблетки аллопуринола 100/300 мг. Начальная суточная доза аллопуринола составляет 100 мг перорально с последующим повышением на 100 мг каждые 2 недели у пациентов с концентрацией уратов в сыворотке >6 мг/дл. Максимальная достижимая доза аллопуринола в исследовании будет зависеть от функции почек и переносимости, но не будет превышать 600 мг в день. QD или в случае непереносимости колхицина, напроксен 550 мг два раза в день с омепразолом (20-40 мг один раз в день), если есть показания. |
Таблетки колхицина 0,5 мг. Для предотвращения обострений на начальных стадиях лечения пациенты будут лечиться не менее 6 месяцев колхицином 0,5–1 мг один раз в сутки.
Напроксен натрия 550 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
В случае непереносимости колхицина пациенты будут лечиться напроксеном 550 мг два раза в день и омепразолом (20-40 мг один раз в день) в течение не менее 6 месяцев при наличии показаний.
Другие имена:
Капсулы омепразола по 20 мг одновременно назначаются пациентам для защиты желудка.
Другие имена:
Начальная доза и режим дозирования аллопуринола: начальная суточная доза аллопуринола составляет 100 мг, ее следует повышать на 100 мг каждые 2 недели у пациентов с концентрацией уратов в сыворотке >6 мг/дл.
Максимальная суточная доза аллопуринола, достижимая в исследовании, будет зависеть от функции почек и переносимости, но не будет превышать 600 мг.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Скорость пульсовой волны
Временное ограничение: 36 недель лечения
|
Сравнение влияния фебуксостата и аллопуринола на скорость пульсовой волны (СРПВ) после 36 недель лечения.
|
36 недель лечения
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Директор по исследованиям: Claudio Borghi, Prof, Policlinico S.Orsola - Malpighi Medicina Interna Borghi
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Метаболические заболевания
- Генетические заболевания, врожденные
- Заболевания суставов
- Заболевания опорно-двигательного аппарата
- Ревматические заболевания
- Артрит
- Метаболизм, врожденные ошибки
- Кристаллические артропатии
- Пурин-пиримидиновый метаболизм, врожденные ошибки
- Подагра
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Агенты периферической нервной системы
- Ингибиторы ферментов
- Анальгетики
- Агенты сенсорной системы
- Противовоспалительные средства, нестероидные
- Анальгетики, ненаркотические
- Противовоспалительные агенты
- Противоревматические агенты
- Ингибиторы циклооксигеназы
- Антиметаболиты
- Противоопухолевые агенты
- Модуляторы тубулина
- Антимитотические агенты
- Модуляторы митоза
- Желудочно-кишечные агенты
- Защитные агенты
- Противоязвенные агенты
- Ингибиторы протонной помпы
- Антиоксиданты
- Поглотители свободных радикалов
- Супрессоры подагры
- Колхицин
- Омепразол
- Аллопуринол
- Напроксен
- Фебуксостат
Другие идентификационные номера исследования
- MEIN/14/FEB-PWV/001
- 2014-005567-33 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .