Srovnání aktuální fotodynamické terapie methyl 5-aminolevulínovou kyselinou pro aktinické keratózy v bílém a denním světle

Shrnutí studie:

Titul:

Randomizovaná, jednoduše zaslepená, prospektivní studie k porovnání divadelního světla Maquet PWD 50SF jako zdroje světla s přirozeným denním světlem pro aplikaci fotodynamické terapie (PDT) k léčbě aktinických keratóz.

Fotodynamická terapie (PDT) má prokázanou účinnost při léčbě aktinické keratózy (AK) a je stále více používána v mezinárodním měřítku. Jedná se o topickou aplikaci krému kyseliny 5-aminolevulové (ALA) nebo jejího methylesteru kyseliny methyl-5-aminolevulové (MAL), která se vstřebává do AK a přeměňuje na fotosenzibilizační sloučeninu protoporfyrin IX. Když je pak AK vystavena viditelnému světlu, je indukována fotochemická reakce závislá na kyslíku, která vede k buněčné smrti prostřednictvím apoptózy a nekrózy.

Bolest je hlavním limitujícím faktorem PDT. Nedávno vědci použili přirozené denní světlo jako zdroj viditelného světla pro fotodynamickou terapii, proces nazývaný denní světlo PDT. Bylo zjištěno, že je to stejně účinné jako konvenční PDT, ale méně bolestivé. Pacienti preferují tuto možnost léčby a ve skutečnosti v Kodani, kde běžně nabízejí PDT za denního světla od dubna do října, zjistili, že pacienti se často rozhodnou odložit svou léčbu na období roku, kdy je PDT za denního světla možností. Nevýhodou provádění denního PDT v Irsku je klima, a to jak z hlediska oblačnosti, tak teploty. Typická doba ošetření denním světlem je 2 hodiny a pobyt venku v zimě, na jaře a na podzim by byl pro pacienty náročný. Tato studie zkoumá použití umělého zdroje bílého světla jako alternativy.

Není známo, jaká je dávka světla potřebná k účinné léčbě AK, ale studie PDT za denního světla v Kodani nezjistila žádný rozdíl ve výsledku léčby nad 8 J cm-2.

Bolest pociťovaná při PDT může souviset s akumulací PpIX a krátká akumulační doba 30 minut používaná při PDT za denního světla může být zodpovědná za určité snížení bolesti zakoušené při PDT za denního světla. Pomocí fotografie PpIX lze demonstrovat, že při PDT za denního světla (inkubace 30 minut) nedochází k téměř žádné akumulaci PpIX, ale lokální reakce (erytém a eroze) a klinická odpověď naznačují, že probíhá fotodynamická reakce. Možná, že klíčem ke snášenlivosti a účinnosti PDT za denního světla je nedovolit akumulovat tolik PpIX. Snížení bolesti a účinnosti může být výsledkem nepřetržité aktivace malých množství PpIX. Ze studií zaměřených na akumulaci PpIX u psoriázy je známo, že PpIX lze stále identifikovat v kůži až 14 dní po aplikaci ALA. Pokud pacient tráví čas venku ve dnech po PDT, je pravděpodobné, že malá množství PpIX budou nadále aktivována.

Denní PDT byla dosud studována výhradně v severských zemích a ukázala se jako účinná, a to navzdory skutečnosti, že tyto země mají relativně nízkou intenzitu denního světla. Wiegell et al studovali dávku světla PpIX v různých zeměpisných šířkách v období od července do prosince. Zjistili, že v dánské Kodani, zemi v podobné zeměpisné šířce jako Irsko (55 stupňů severně v první zemi oproti 53 stupňům severně v pozdější), bylo možné obdržet dávku světla vyšší než 8 J cm-2 za 2 hodiny téměř na každém den v červenci, srpnu a září. V prvních třech týdnech října to kleslo na 16 z 21 dnů. Také spojili povětrnostní podmínky s dávkou světla a v Kodani zjistili, že průměrná dávka světla za 2 hodiny v červenci a srpnu byla 10,6 J cm-2 v deštivých dnech, 30,7 J cm-2 v částečně slunečných dnech a 38,3 J cm-2 -2 za slunečných dnů. Bylo také zjištěno, že průměrné týdenní teploty musí být 10 stupňů nebo vyšší, aby se pacient mohl pohodlně léčit venku. Proto jsou pacienti v Kodani od 20. dubna do 24. října léčeni PDT za denního světla.

Velká multicentrická studie PDT denního světla nezjistila žádný rozdíl mezi 2 hodinami a 3 hodinami expozice dennímu světlu.

V Kodani provádějí PDT za denního světla od dubna do října a pouze přeplánují ošetření, pokud je den velmi deštivý a zatažený.

Vyšetřovatelé navrhují prostudovat použití divadelního světla Maquet PWD 50SF jako alternativního zdroje světla k dennímu světlu. To by pacientům poskytlo celoroční, dobře tolerovanou možnost léčby.

Divadelní světelný zdroj Maquet PWD 500 byl vybrán z několika důvodů:-

1. Má vhodné spektrum, tj. vyzařuje záření ve vlnovém pásmu, které nejúčinněji reaguje s PpIX a poskytuje optimální odezvu,
2. Nevyzařuje UV záření, na které je tato podskupina pacientů zvláště citlivá.
3. Nevyzařuje žádné infračervené (IR) záření, které může způsobit zahřívání a tedy další komplikace.
4. Má ideální velikost a geometrii pro ošetření hlavy.
5. Výkon a rozložení LED je pro tuto aplikaci optimální.

Protokol studie:

Na základě předchozích studií podobného designu, zaměřených na hladinu významnosti 0,05 a mocninu 0,80 a za předpokladu, že nejmenší klinicky významný průměrný rozdíl je 15 % a směrodatná odchylka rozdílu v odpovědi je 25 %, alespoň 22 pacienti musí být zařazeni do této studie.

Zkoušející zařadí tyto pacienty z pacientů, kteří byli doporučeni k PDT. Pro zařazení do studie musí být pacienti v dobrém zdravotním stavu a musí se účastnit léčby AK na pokožce hlavy nebo obličeji. Budou definována dvě symetrická pole ošetření. AK v každé ošetřované oblasti budou spočítány, klasifikovány, zmapovány a vyfotografovány. Klasifikace bude podle Olsena et al.; I, mírná (snadněji pociťována než vidět), II, střední (snadno cítit a vidět), III, těžká (silná zjevná AK). Opalovací krém s ochranným faktorem 20 bude aplikován na všechna místa vystavená slunci včetně ošetřovaných oblastí (P20; Riemann & Co. A/S, Hilleroed, Dánsko). Tento opalovací krém byl vybrán, aby se zabránilo potenciální absorpci vlnových délek aktivujících protoporfyrin IX. U všech pacientů budou hyperkeratotické léze předem ošetřeny parafínovým gelem, aby se odstranily keratotické zbytky, opatrně se zamezí krvácení. Žádný pacient nedostane před léčbou analgezii.

Všichni pacienti budou randomizováni, aby se určilo, která strana pokožky hlavy je léčena jako první. Randomizace dosáhneme tak, že si pacient vybere obálku s kartičkou označenou vpravo nebo vlevo. Přibližně 1 gram krému MAL bude aplikován na správné pole ošetření. Poté budou mít zpočátku ošetření denním světlem PDT, pokud to počasí dovolí. Ošetření druhé strany bude PDT s použitím divadelního světla Maquet PWD 50SF jako zdroje světla. Po aplikaci MAL budou pacienti instruováni, aby zahájili expozici dennímu světlu po 30 minutách, nebo budou umístěni pod divadelní světlo Maquet PWD 50SF. Vystavení dennímu světlu nebo světlu Maquet PWD bude poté po 2 hodinách přerušeno.

Druhé léčebné pole bude ošetřeno o týden později, takže každý pacient bude mít PDT denního světla do jedné ošetřované oblasti a PDT s použitím divadelního světla Maquet PWD 50SF jako světelného zdroje do druhé ošetřované oblasti.

Před ošetřením v obou skupinách bude fluorescence hodnocena na stupnici 1-3 za použití Woodova světla; jedna je světlá/bledá, 2 jsou střední a 3 jsou silné.

Pacienti s PDT za denního světla zaznamenají, jak dlouho seděli venku a jaké byly povětrnostní podmínky. Každé přerušení expozice světlu musí být zaznamenáno.

U obou léčeb budou pacienti hodnotit svou bolest pomocí vizuálního analogového skóre (VAS) (1-100) po 1, 30, 60, 90 a 120 minutách. Chcete-li to použít, pacienti pohybují počítadlem po 100 mm stupnici od „žádná bolest“ po „nejhorší bolest vůbec“. Druhá strana stupnice ukazuje skóre číselně. Sestra zaznamená číselné skóre bolesti a pacienti si tuto hodnotu nebudou vědomi. Pokud musí být léčba přerušena kvůli bolesti, bude zaznamenáno načasování. Nežádoucí události budou zaznamenány.

Pacient bude vyšetřen 1 až 3 dny po léčbě na nežádoucí účinky. Pacienti budou vyšetřeni na místní reakce, jako je erytém a eroze, a budou požádáni, aby uvedli, jak dlouho bolest přetrvává. Pro posouzení klinické odpovědi budou pacienti hodnoceni 28 dní po jejich poslední léčbě. Vyšetřovatelé zaznamenají, zda pacienti preferovali jednu léčebnou modalitu. Vyšetřovatelé použijí základní mapu a kategorizují odpověď na léze AK jako kompletní odpověď nebo nekompletní odpověď. Pacienti budou podobně hodnoceni po 3 měsících, 6 měsících a 9 měsících na klinickou odpověď.

Primárním cílovým parametrem bude míra kompletní odpovědi AK. Sekundárními cílovými body budou skóre bolesti, nežádoucí účinky a preference pacienta.