En jämförelse mellan vitt ljus och dagsljus topisk metyl 5-aminolevulinsyra fotodynamisk terapi för aktiniska keratoser

Studiesammanfattning:

Titel:

En randomiserad enkelblindad, prospektiv studie för att jämföra en Maquet PWD 50SF teaterljus som ljuskälla med naturligt dagsljus för tillämpning av fotodynamisk terapi (PDT) för att behandla aktiniska keratoser.

Fotodynamisk terapi (PDT) är av bevisad effekt för behandling av aktinisk keratos (AK) och används alltmer internationellt. Det involverar topisk applicering av 5-aminolaevulinsyrakräm (ALA) eller dess metylestermetyl-5-aminolevulinsyra (MAL), som absorberas i AK och omvandlas till en fotosensibiliserande förening protoporfyrin IX. När AK sedan exponeras för synligt ljus induceras en syreberoende fotokemisk reaktion som resulterar i celldöd genom apoptos och nekros.

Smärta är den främsta begränsande faktorn med PDT. Nyligen har forskare använt naturligt dagsljus som källa till synligt ljus för fotodynamisk terapi, en process som kallas dagsljus PDT. Detta har visat sig vara lika effektivt som konventionell PDT men mindre smärtsamt. Patienter föredrar detta behandlingsalternativ och faktiskt i Köpenhamn, där de rutinmässigt erbjuder dagsljus-PDT från april till oktober, har de funnit att patienter ofta väljer att skjuta upp sin behandling till en tid på året då dagsljus-PDT är ett alternativ. Nackdelen med att utföra dagsljus PDT i Irland är klimatet, både när det gäller molntäcke och temperatur. Den typiska behandlingstiden för dagsljus är 2 timmar och det skulle vara svårt för patienter att vistas utomhus vinter, vår och höst. Denna studie undersöker användningen av en artificiell vit ljuskälla som ett alternativ.

Det är inte känt vilken ljusdos som krävs för att effektivt behandla AK, men en studie på dagsljus PDT i Köpenhamn fann ingen skillnad i behandlingsresultat över 8 J cm-2.

Smärtan som upplevs med PDT kan relatera till ackumuleringen av PpIX och den korta ackumuleringstiden på 30 minuter som används i dagsljus PDT kan stå för en del av minskningen av smärta som upplevs med dagsljus PDT. Med PpIX-fotografering kan det påvisas att med dagsljus PDT (inkubation 30 minuter) sker nästan ingen ackumulering av PpIX, men den lokala reaktionen (erytem och erosioner) och det kliniska svaret indikerar att den fotodynamiska reaktionen äger rum. Kanske är nyckeln till tolerabiliteten och effektiviteten av dagsljus-PDT att inte tillåta så mycket PpIX att ackumuleras. Minskningen av smärta och effekten kan bero på kontinuerlig aktivering av små mängder PpIX. Det är känt från studier som tittar på PpIX-ackumulering vid psoriasis att PpIX fortfarande kan identifieras i huden upp till 14 dagar efter applicering av ALA. Om patienten vistas utomhus dagarna efter PDT är det troligt att små mängder PpIX fortsätter att aktiveras.

Dagsljus-PDT har hittills uteslutande studerats i de nordiska länderna och har visat sig vara effektiva, trots att dessa länder har en relativt låg dagsljusinstrålning. Wiegell et al har studerat PpIX-ljusdosen på olika breddgrader mellan juli och decembermånaderna. De fann att i Köpenhamn, Danmark, ett land på liknande latitud som Irland (55 grader norr i den förra mot 53 grader norr i den senare) var det möjligt att få en ljusdos över 8 J cm-2 på 2 timmar på nästan varje dag i juli, augusti och september. Under de tre första veckorna i oktober sjönk detta till 16 av 21 dagar. De associerade också väderförhållandena med ljusdosen och i Köpenhamn fann de att medelljusdosen på 2 timmar i juli och augusti var 10,6 J cm-2 på regniga dagar, 30,7 J cm-2 på delvis soliga dagar och 38,3 J cm -2 på soliga dagar. Det fastställdes också att veckomedeltemperaturerna måste vara 10 grader eller högre för att en patient ska kunna behandlas bekvämt utomhus. Därför behandlas patienter med dagsljus PDT i Köpenhamn från 20 april till 24 oktober.

En stor multicenterstudie av dagsljus-PDT fann ingen skillnad mellan 2 timmar och 3 timmars dagsljusexponering.

I Köpenhamn utför de dagsljus PDT från april till oktober och schemalägger bara behandlingen om dagen är mycket regnig och mulen.

Utredarna föreslår att man studerar användningen av Maquet PWD 50SF teaterljus som en alternativ ljuskälla till dagsljus. Detta skulle ge patienterna ett vältolererat behandlingsalternativ året runt.

Teaterljuskällan Maquet PWD 500 har valts av ett antal anledningar:

1. Den har ett lämpligt spektrum, d.v.s. den avger strålning i vågbandet som reagerar mest effektivt med PpIX för att ge det optimala svaret,
2. Den avger inte UV-strålning som denna patientundergrupp är särskilt känslig för.
3. Det avges ingen infraröd (IR) strålning som kan orsaka uppvärmning och därmed ytterligare komplikationer.
4. Den har en idealisk storlek och geometri för att behandla huvudet.
5. Utgången och distributionen av lysdioder är optimal för denna applikation.

Studieprotokoll:

Baserat på tidigare studier av liknande design, med sikte på en signifikansnivå på 0,05 och en potens på 0,80 och på antagandet att den minsta kliniskt viktiga medelskillnaden är 15 % och standardavvikelsen för skillnaden i respons är 25 %, minst 22 patienter måste registreras i denna studie.

Utredarna kommer att registrera dessa patienter från de patienter som har remitterats till PDT. För inkludering måste patienter vara vid allmänt god hälsa och vara närvarande för behandling av AK i hårbotten eller ansiktet. Två symmetriska behandlingsfält kommer att definieras. AK:er i varje behandlingsområde kommer att räknas, graderas, kartläggas och fotograferas. Betygssättning kommer att ske enligt Olsen et al; I, mild (lättare att känna än att se), II, måttlig (lätt att känna och se), III, svår (tjock uppenbar AK). Solskyddsmedel med en skyddsfaktor på 20 kommer att appliceras på alla solexponerade områden inklusive behandlingsområdena (P20; Riemann & Co. A/S, Hillerød, Danmark). Detta solskyddsmedel har valts för att undvika potentiell absorption av våglängder som aktiverar protoporfyrin IX. Hos alla patienter kommer hyperkeratotiska lesioner att förbehandlas med paraffingel för att avlägsna keratotiska skräp, och försiktigt undvika blödning. Ingen patient kommer att få analgesi före behandling.

Alla patienter kommer att randomiseras för att bestämma vilken sida av hårbotten som behandlas först. Randomisering kommer att uppnås genom att patienten väljer ett kuvert med ett kort märkt höger eller vänster. Cirka 1 gram MAL-kräm kommer att appliceras på rätt behandlingsfält. De kommer då initialt att ha behandling med dagsljus PDT, om vädret tillåter. Behandlingen för den andra sidan kommer att vara PDT med en Maquet PWD 50SF teaterlampa som ljuskälla. Efter MAL-applicering kommer patienterna att instrueras att börja exponeringen för dagsljus efter 30 minuter eller placeras under Maquet PWD 50SF teaterljus. Exponering för dagsljus eller Maquet PWD-ljus kommer då att avbrytas efter 2 timmar.

Det andra behandlingsfältet kommer att behandlas en vecka senare så att varje patient kommer att ha dagsljus PDT till ett behandlingsområde och PDT med Maquet PWD 50SF teaterljus som ljuskälla till det andra behandlingsområdet.

Före behandling i båda grupperna kommer fluorescensen att graderas på en skala från 1-3, med hjälp av en Wood's light; en är ljus/blek, 2 är måttlig och 3 är stark.

För dagsljus kommer PDT-patienter att registrera hur länge de satt ute och hur väderförhållandena var. Alla avbrott i ljusexponeringen måste registreras.

För båda behandlingarna kommer patienterna att bedöma sin smärta med hjälp av en visuell analog poäng (VAS) (1-100) efter 1, 30, 60, 90 och 120 minuter. För att använda detta flyttar patienterna en räknare längs en 100 mm skala från "ingen smärta" till "värsta smärtan någonsin". Baksidan av skalan anger poängen numeriskt. En sjuksköterska kommer att registrera den numeriska smärtpoängen och patienterna kommer inte att vara medvetna om detta värde. Om behandlingen måste avbrytas på grund av smärta kommer tidpunkten för detta att registreras. Biverkningar kommer att registreras.

Patienten kommer att granskas mellan 1 och 3 dagar efter behandling för biverkningar. Patienterna kommer att bedömas för lokala reaktioner såsom erytem och erosioner och ombeds ange hur länge smärtan kvarstår. För att bedöma kliniskt svar kommer patienter att bedömas 28 dagar efter sin senaste behandling. Utredarna kommer att registrera om patienterna hade en preferens för en behandlingsmodalitet. Utredarna kommer att använda baslinjekartan och kategorisera svar för AK-lesioner som fullständigt svar eller icke-komplett svar. Patienter kommer på liknande sätt att bedömas efter 3 månader, 6 månader och 9 månader för kliniskt svar.

Det primära effektmåttet kommer att vara fullständiga svarsfrekvenser för AK. Sekundära effektmått kommer att vara smärtpoäng, biverkningar och patientens preferens.