En sammenligning av aktuell metyl 5-aminolaevulinsyre fotodynamisk terapi for aktiniske keratoser i hvitt lys og dagslys

Studiesammendrag:

Tittel:

En randomisert enkeltblindet, prospektiv studie for å sammenligne en Maquet PWD 50SF teaterlys som en lyskilde med naturlig dagslys for bruk av fotodynamisk terapi (PDT) for å behandle aktiniske keratoser.

Fotodynamisk terapi (PDT) har bevist effekt for behandling av aktinisk keratose (AK) og brukes i økende grad internasjonalt. Det involverer topisk påføring av 5-aminolaevulinsyrekrem (ALA) eller dens metylester metyl 5-aminolevulinsyre (MAL), som absorberes i AK og omdannes til en fotosensibiliserende forbindelse protoporfyrin IX. Når AK deretter utsettes for synlig lys, induseres en oksygenavhengig fotokjemisk reaksjon som resulterer i celledød gjennom apoptose og nekrose.

Smerte er den viktigste begrensende faktoren med PDT. Nylig har forskere brukt naturlig dagslys som kilde til synlig lys for fotodynamisk terapi, en prosess som kalles dagslys PDT. Dette har vist seg å være like effektivt som konvensjonell PDT, men mindre smertefullt. Pasienter foretrekker dette behandlingsalternativet, og faktisk i København, hvor de rutinemessig tilbyr dagslys PDT fra april til oktober, har de funnet ut at pasienter ofte vil velge å utsette behandlingen til en tid på året da dagslys PDT er et alternativ. Ulempen med å utføre dagslys PDT i Irland er klimaet, både når det gjelder skydekke og temperatur. Den typiske behandlingstiden for dagslys er 2 timer, og det vil være vanskelig for pasienter å oppholde seg ute om vinteren, våren og høsten. Denne studien undersøker bruken av en kunstig hvit lyskilde som et alternativ.

Det er ikke kjent hva som er lysdosen som kreves for å effektivt behandle AK, men en studie på dagslys PDT i København fant ingen forskjell i behandlingsresultat over 8 J cm-2.

Smerten som oppleves med PDT kan relateres til akkumulering av PpIX og den korte akkumuleringstiden på 30 minutter brukt i dagslys PDT kan stå for noe av reduksjonen i smerte som oppleves med dagslys PDT. Med PpIX-fotografering kan det demonstreres at med dagslys PDT (inkubasjon 30 minutter) skjer nesten ingen akkumulering av PpIX, men den lokale reaksjonen (erytem og erosjoner) og den kliniske responsen indikerer at den fotodynamiske reaksjonen finner sted. Kanskje nøkkelen til tolerabiliteten og effektiviteten til dagslys PDT er å ikke la så mye PpIX samle seg. Reduksjonen i smerte og effekt kan skyldes kontinuerlig aktivering av små mengder PpIX. Det er kjent fra studier som ser på PpIX-akkumulering ved psoriasis at PpIX fortsatt kan identifiseres i huden opptil 14 dager etter påføring av ALA. Hvis pasienten oppholder seg utendørs i dagene etter PDT, er det sannsynlig at små mengder PpIX fortsetter å bli aktivert.

Dagslys-PDT er til dags dato utelukkende studert i nordiske land og har vist seg effektiv, til tross for at disse landene har en relativt lav dagslysinnstråling. Wiegell et al har studert PpIX-lysdosen på forskjellige breddegrader mellom juli og desember månedene. De fant at i København, Danmark, et land på tilsvarende breddegrad som Irland (55 grader nord i førstnevnte versus 53 grader nord i det senere) var det mulig å motta en lysdose over 8 J cm-2 på 2 timer på nesten hver dag i juli, august og september. I de første tre ukene av oktober falt dette til 16 av 21 dager. De assosierte også værforholdene med lysdosen og i København fant de at gjennomsnittlig lysdose på 2 timer i juli og august var 10,6 J cm-2 på regnværsdager, 30,7 J cm-2 på delvis solfylte dager og 38,3 J cm -2 på solfylte dager. Det ble også bestemt at ukentlige gjennomsnittstemperaturer må være 10 grader eller høyere for at en pasient skal kunne behandles komfortabelt utendørs. Derfor behandles pasienter med dagslys PDT i København fra 20. april til 24. oktober.

En stor multisenterstudie av dagslys PDT fant ingen forskjell mellom 2 timer og 3 timers dagslyseksponering.

I København utfører de dagslys PDT fra april til oktober, og omplanerer kun behandlingen hvis dagen er veldig regnfull og overskyet.

Etterforskerne foreslår å studere bruken av Maquet PWD 50SF teaterlys som en alternativ lyskilde til dagslys. Dette vil gi et helårs, godt tolerert behandlingsalternativ for pasienter.

Maquet PWD 500 teaterlyskilde har blitt valgt av en rekke grunner:-

1. Den har et passende spektrum, det vil si at den sender ut stråling i bølgebåndet som reagerer mest effektivt med PpIX for å gi optimal respons,
2. Den avgir ikke UV-stråling som denne pasientundergruppen er spesielt følsom for.
3. Det sendes ikke ut infrarød (IR) stråling som kan forårsake oppvarming og dermed ytterligere komplikasjoner.
4. Den har en ideell størrelse og geometri for behandling av hodet.
5. Utgangen og distribusjonen av lysdioder er optimal for denne applikasjonen.

Studieprotokoll:

Basert på tidligere studier av lignende design, med sikte på et signifikansnivå på 0,05 og en potens på 0,80 og på antakelsen om at den minste klinisk viktige gjennomsnittlige forskjellen er 15 % og standardavviket til forskjellen i respons er 25 %, minst 22 pasienter må registreres i denne studien.

Utforskerne vil registrere disse pasientene fra pasientene som har blitt henvist til PDT. For inkludering må pasienter ha generelt god helse og være tilstede for behandling av AK i hodebunnen eller ansiktet. To symmetriske behandlingsfelt vil bli definert. AK-er i hvert behandlingsområde vil bli talt, gradert, kartlagt og fotografert. Gradering vil være i henhold til Olsen et al ; I, mild (lettere følt enn synlig), II, moderat (lett følt og synlig), III, alvorlig (tykk åpenbar AK). Solkrem med beskyttelsesfaktor 20 vil bli brukt på alle soleksponerte områder inkludert behandlingsområdene (P20; Riemann & Co. A/S, Hillerød, Danmark). Denne solkremen er valgt for å unngå potensiell absorpsjon av bølgelengder som aktiverer protoporfyrin IX. Hos alle pasienter vil hyperkeratotiske lesjoner bli forhåndsbehandlet med parafingel for å fjerne keratotiske rusk, og forsiktig unngå blødning. Ingen pasienter vil få analgesi før behandling.

Alle pasienter vil bli randomisert for å bestemme hvilken side av hodebunnen som behandles først. Randomisering vil oppnås ved at pasienten velger en konvolutt med et kort merket høyre eller venstre. Omtrent 1 gram MAL-krem vil påføres på riktig behandlingsfelt. De vil da i første omgang ha behandling med dagslys PDT, hvis været tillater det. Behandlingen for den andre siden vil være PDT med Maquet PWD 50SF teaterlys som lyskilde. Etter MAL-påføring vil pasienter bli bedt om å starte dagslyseksponering etter 30 minutter eller vil bli plassert under Maquet PWD 50SF teaterlys. Eksponering for dagslys eller Maquet PWD-lyset vil da bli avbrutt etter 2 timer.

Det andre behandlingsfeltet vil bli behandlet en uke senere slik at hver pasient vil ha dagslys PDT til ett behandlingsområde og PDT som bruker Maquet PWD 50SF teaterlys som lyskilde til det andre behandlingsområdet.

Før behandling i begge grupper vil fluorescens bli gradert på en skala fra 1-3 ved bruk av Wood's light; en er lys/blek, 2 er moderat og 3 er sterk.

For dagslys vil PDT-pasienter registrere hvor lenge de satt ute og hvordan værforholdene var. Ethvert avbrudd i lyseksponeringen må registreres.

For begge behandlingene vil pasientene vurdere smertene sine ved å bruke en visuell analog score (VAS) (1-100) etter 1, 30, 60, 90 og 120 minutter. For å bruke dette flytter pasienter en teller langs en 100 mm skala fra "ingen smerte" til "verste smerte noensinne". Baksiden av skalaen indikerer poengsummen. En sykepleier vil registrere den numeriske smerteskåren og pasientene vil ikke være klar over denne verdien. Hvis behandlingen må avbrytes på grunn av smerte, vil tidspunktet for dette bli registrert. Uønskede hendelser vil bli registrert.

Pasienten vil bli vurdert mellom 1 og 3 dager etter behandling for bivirkninger. Pasientene vil bli vurdert for lokale reaksjoner som erytem og erosjoner og bedt om å angi hvor lenge smertene vedvarte. For å vurdere klinisk respons vil pasienter bli vurdert 28 dager etter siste behandling. Etterforskerne vil registrere om pasienter hadde en preferanse for én behandlingsmodalitet. Undersøkerne vil bruke grunnlinjekartet og kategorisere respons for AK-lesjoner som fullstendig respons eller ikke-fullstendig respons. Pasienter vil tilsvarende bli vurdert etter 3 måneder, 6 måneder og 9 måneder for klinisk respons.

Det primære endepunktet vil være fullstendige responsrater for AK-er. Sekundære endepunkter vil være smerteskåre, uønskede effekter og pasientens preferanser.