Ein Vergleich der topischen photodynamischen Therapie mit Weißlicht und Tageslicht mit Methyl-5-aminolävulinsäure für aktinische Keratosen

Zusammenfassung der Studie:

Titel:

Eine randomisierte, einfach verblindete, prospektive Studie zum Vergleich einer Maquet PWD 50SF Theaterleuchte als Lichtquelle mit natürlichem Tageslicht für die Anwendung der photodynamischen Therapie (PDT) zur Behandlung von aktinischen Keratosen.

Die photodynamische Therapie (PDT) hat sich zur Behandlung der aktinischen Keratose (AK) bewährt und wird zunehmend international eingesetzt. Es beinhaltet die topische Anwendung von 5-Aminolävulinsäure-Creme (ALA) oder ihres Methylesters Methyl-5-Aminolävulinsäure (MAL), die in die AK absorbiert und in eine photosensibilisierende Verbindung Protoporphyrin IX umgewandelt wird. Wenn die AK dann sichtbarem Licht ausgesetzt wird, wird eine sauerstoffabhängige photochemische Reaktion induziert, die zum Zelltod durch Apoptose und Nekrose führt.

Schmerz ist der wichtigste limitierende Faktor bei der PDT. Kürzlich haben Forscher natürliches Tageslicht als Quelle für sichtbares Licht für die photodynamische Therapie verwendet, ein Verfahren, das als Tageslicht-PDT bezeichnet wird. Diese hat sich als genauso wirksam wie die herkömmliche PDT erwiesen, ist aber weniger schmerzhaft. Patienten bevorzugen diese Behandlungsoption und tatsächlich haben sie in Kopenhagen, wo sie routinemäßig Tageslicht-PDT von April bis Oktober anbieten, festgestellt, dass Patienten sich häufig dafür entscheiden, ihre Behandlung auf eine Zeit des Jahres zu verschieben, in der Tageslicht-PDT eine Option ist. Der Nachteil der Tageslicht-PDT in Irland ist das Klima, sowohl in Bezug auf die Wolkendecke als auch auf die Temperatur. Die typische Tageslichtbehandlungszeit beträgt 2 Stunden und es wäre für Patienten schwierig, sich im Winter, Frühling und Herbst draußen aufzuhalten. Diese Studie untersucht als Alternative den Einsatz einer künstlichen Weißlichtquelle.

Es ist nicht bekannt, welche Lichtdosis erforderlich ist, um AKs wirksam zu behandeln, aber eine Studie zur Tageslicht-PDT in Kopenhagen fand keinen Unterschied im Behandlungsergebnis über 8 J cm-2.

Die bei der PDT erfahrenen Schmerzen können mit der Akkumulation von PpIX zusammenhängen, und die kurze Akkumulationszeit von 30 Minuten, die bei der Tageslicht-PDT verwendet wird, kann einen Teil der Schmerzlinderung erklären, die bei der Tageslicht-PDT auftritt. Mit der PpIX-Fotografie kann gezeigt werden, dass es bei Tageslicht-PDT (Inkubation 30 min) fast zu keiner Akkumulation von PpIX kommt, die lokale Reaktion (Erythem und Erosionen) und das klinische Ansprechen jedoch darauf hindeuten, dass die photodynamische Reaktion stattfindet. Vielleicht liegt der Schlüssel zur Verträglichkeit und Wirksamkeit der Tageslicht-PDT darin, nicht zuzulassen, dass sich so viel PpIX ansammelt. Die Schmerzlinderung und die Wirksamkeit können aus der kontinuierlichen Aktivierung kleiner Mengen PpIX resultieren. Aus Studien zur Akkumulation von PpIX bei Psoriasis ist bekannt, dass PpIX noch bis zu 14 Tage nach Applikation von ALA in der Haut nachweisbar ist. Wenn der Patient in den Tagen nach der PDT Zeit im Freien verbringt, ist es wahrscheinlich, dass kleine Mengen von PpIX weiterhin aktiviert werden.

Die Tageslicht-PDT wurde bisher ausschließlich in den nordischen Ländern untersucht und hat sich bewährt, obwohl diese Länder eine relativ geringe Tageslichteinstrahlung aufweisen. Wiegell et al. haben die PpIX-Lichtdosis in verschiedenen Breiten zwischen den Monaten Juli und Dezember untersucht. Sie fanden heraus, dass es in Kopenhagen, Dänemark, einem Land auf ähnlichem Breitengrad wie Irland (55 Grad Nord im ersteren gegenüber 53 Grad Nord im späteren) möglich war, eine Lichtdosis von über 8 J cm-2 in 2 Stunden auf fast jedem zu erhalten Tag im Juli, August und September. In den ersten drei Oktoberwochen sank diese auf 16 von 21 Tagen. Sie brachten auch die Wetterbedingungen mit der Lichtdosis in Verbindung und fanden in Kopenhagen heraus, dass die mittlere Lichtdosis in 2 Stunden im Juli und August an Regentagen 10,6 J cm-2, an teilweise sonnigen Tagen 30,7 J cm-2 und 38,3 J cm betrug -2 an sonnigen Tagen. Es wurde auch festgestellt, dass die wöchentlichen Durchschnittstemperaturen 10 Grad oder mehr betragen müssen, damit ein Patient bequem im Freien behandelt werden kann. Daher werden Patienten vom 20. April bis 24. Oktober in Kopenhagen mit Tageslicht-PDT behandelt.

Eine große multizentrische Studie zur Tageslicht-PDT fand keinen Unterschied zwischen 2 Stunden und 3 Stunden Tageslichtexposition.

In Kopenhagen führen sie von April bis Oktober eine Tageslicht-PDT durch und verschieben die Behandlung nur, wenn der Tag sehr regnerisch und bewölkt ist.

Die Ermittler schlagen vor, die Verwendung der Theaterleuchte Maquet PWD 50SF als alternative Lichtquelle zum Tageslicht zu untersuchen. Dies würde eine ganzjährige, gut verträgliche Behandlungsoption für Patienten bieten.

Die Theaterlichtquelle Maquet PWD 500 wurde aus mehreren Gründen gewählt:

1. Es hat ein geeignetes Spektrum, d.h. es emittiert Strahlung in dem Wellenband, das am effizientesten mit dem PpIX reagiert, um die optimale Antwort zu geben,
2. Es gibt keine UV-Strahlung ab, für die diese Patientenuntergruppe besonders empfindlich ist.
3. Es wird keine Infrarot (IR)-Strahlung emittiert, die eine Erwärmung und damit weitere Komplikationen verursachen kann.
4. Es hat eine ideale Größe und Geometrie für die Behandlung des Kopfes.
5. Die Leistung und Verteilung von LEDs ist für diese Anwendung optimal.

Studienprotokoll:

Basierend auf früheren Studien mit ähnlichem Design, mit dem Ziel eines Signifikanzniveaus von 0,05 und einer Power von 0,80 und unter der Annahme, dass die kleinste klinisch bedeutsame mittlere Differenz 15 % beträgt und die Standardabweichung der Differenz beim Ansprechen 25 % beträgt, mindestens 22 Patienten müssen in diese Studie aufgenommen werden.

Die Prüfärzte werden diese Patienten aus den Patienten aufnehmen, die für PDT überwiesen wurden. Für die Aufnahme müssen die Patienten im Allgemeinen bei guter Gesundheit sein und zur Behandlung von AKs auf der Kopfhaut oder im Gesicht anwesend sein. Es werden zwei symmetrische Behandlungsfelder definiert. AKs in jedem Behandlungsbereich werden gezählt, bewertet, kartiert und fotografiert. Die Einstufung erfolgt nach Olsen et al.; I, leicht (leichter zu spüren als zu sehen), II, mäßig (leicht zu fühlen und zu sehen), III, schwer (dicke, deutliche AK). Sonnencreme mit einem Schutzfaktor von 20 wird auf alle der Sonne ausgesetzten Bereiche aufgetragen, einschließlich der Behandlungsbereiche (P20; Riemann & Co. A/S, Hilleroed, Dänemark). Dieses Sonnenschutzmittel wurde ausgewählt, um eine potenzielle Absorption von Wellenlängen zu vermeiden, die Protoporphyrin IX aktivieren. Bei allen Patienten werden hyperkeratotische Läsionen mit Paraffingel vorbehandelt, um keratotische Ablagerungen zu entfernen, wobei Blutungen sorgfältig vermieden werden. Kein Patient erhält vor der Behandlung eine Analgesie.

Alle Patienten werden randomisiert, um festzustellen, welche Seite der Kopfhaut zuerst behandelt wird. Die Randomisierung wird erreicht, indem der Patient einen Umschlag mit einer rechts oder links markierten Karte auswählt. Etwa 1 Gramm MAL-Creme wird auf das rechte Behandlungsfeld aufgetragen. Sie erhalten dann zunächst eine PDT-Behandlung bei Tageslicht, sofern das Wetter es zulässt. Die Behandlung der zweiten Seite erfolgt mit PDT unter Verwendung einer Maquet PWD 50SF OP-Leuchte als Lichtquelle. Nach der MAL-Anwendung werden die Patienten angewiesen, nach 30 Minuten mit der Tageslichtexposition zu beginnen, oder sie werden unter der OP-Leuchte Maquet PWD 50SF positioniert. Die Belichtung mit Tageslicht oder dem Maquet PWD-Licht wird dann nach 2 Stunden unterbrochen.

Das zweite Behandlungsfeld wird eine Woche später behandelt, sodass jeder Patient eine Tageslicht-PDT in einem Behandlungsbereich und eine PDT unter Verwendung der OP-Leuchte Maquet PWD 50SF als Lichtquelle in dem anderen Behandlungsbereich erhält.

Vor der Behandlung in beiden Gruppen wird die Fluoreszenz auf einer Skala von 1–3 unter Verwendung eines Wood-Lichts bewertet; einer ist leicht/blass, 2 ist mäßig und 3 ist stark.

Bei Tageslicht werden PDT-Patienten aufzeichnen, wie lange sie draußen gesessen haben und wie die Wetterbedingungen waren. Jede Unterbrechung der Lichteinwirkung muss aufgezeichnet werden.

Bei beiden Behandlungen bewerten die Patienten ihre Schmerzen anhand eines visuellen Analogwerts (VAS) (1-100) bei 1, 30, 60, 90 und 120 Minuten. Dazu bewegen Patienten einen Zähler entlang einer 100-mm-Skala von „kein Schmerz“ bis „schlimmster Schmerz aller Zeiten“. Die Rückseite der Skala gibt die Punktzahl numerisch an. Eine Krankenschwester wird den numerischen Schmerzwert aufzeichnen und die Patienten werden sich dieses Wertes nicht bewusst sein. Wenn die Behandlung wegen Schmerzen abgebrochen werden muss, wird der Zeitpunkt dafür protokolliert. Unerwünschte Ereignisse werden aufgezeichnet.

Der Patient wird zwischen 1 und 3 Tagen nach der Behandlung auf Nebenwirkungen untersucht. Die Patienten werden auf lokale Reaktionen wie Erythem und Erosionen untersucht und gebeten, anzugeben, wie lange die Schmerzen anhielten. Zur Beurteilung des klinischen Ansprechens werden die Patienten 28 Tage nach ihrer letzten Behandlung untersucht. Die Prüfärzte notieren, ob Patienten eine Behandlungsmodalität bevorzugt haben. Die Prüfärzte verwenden die Baseline-Karte und kategorisieren das Ansprechen für AK-Läsionen als vollständiges Ansprechen oder unvollständiges Ansprechen. Die Patienten werden in ähnlicher Weise nach 3 Monaten, 6 Monaten und 9 Monaten auf klinisches Ansprechen untersucht.

Der primäre Endpunkt sind die vollständigen Ansprechraten von AKs. Sekundäre Endpunkte sind Schmerzwerte, Nebenwirkungen und Patientenpräferenz.