PD-L-umlčená DC vakcinace nabitá MiHA po alogenní SCT (PSCT19)
31. března 2021 aktualizováno: Radboud University Medical Center
Vakcinace PD-L1/L2 umlčenými minoritními histokompatibilními vakcínami dárcovských DC vakcín s nabitým antigenem k posílení imunity štěpu proti nádoru po alogenní transplantaci kmenových buněk (studie fáze I/II)
Alogenní transplantace kmenových buněk (allo-SCT) je účinná léčba a někdy jediná kurativní léčba agresivních hematologických malignit.
Terapeutická účinnost je přisuzována reakci štěpu proti nádoru (GVT), během které se CD8+ T buňky pocházející od dárce aktivují minoritními histokompatibilními antigeny příjemce (MiHA) přítomnými na dendritických buňkách (DC).
Následně se tyto aloreaktivní donorové T buňky klonálně rozšiřují, získávají efektorové funkce a zabíjejí MiHA-pozitivní maligní buňky.
U značného počtu pacientů je však pozorováno přetrvávání a recidiva maligního onemocnění, což naznačuje, že je indukována nedostatečná imunita GVT.
To se odráží v našem pozorování, že ne u všech pacientů se rozvine produktivní odpověď CD8+ T buněk na MiHA, která se mezi příjemcem a dárcem neshoduje.
Zjistili jsme, že koinhibiční dráha PD-1/PD-L1 se podílí na tlumení expanze a funkce CD8+ T buněk specifických pro MiHA po transplantaci. Slibnou strategií pro indukci nebo posílení imunitních reakcí GVT je proto preemptivní nebo terapeutická vakcinace ex vivo generovanými dárcovskými DC nabitými MiHA, které jsou exprimovány výhradně hematopoetickými buňkami příjemce a jejich maligními protějšky.
Na rozdíl od preemptivní infuze dárcovských lymfocytů (DLI) s polyklonálními dárcovskými T buňkami má tento přístup očkování MiHA-DC menší riziko vyvolání reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) a schopnost indukovat účinnější T lymfocyty spojené s GVT imunita.
Kromě toho bude účinnost této DC vakcíny dále posílena interferencí s koinhibiční dráhou PD-1/PD-L1 pomocí siRNA zprostředkovaného umlčování PD-L1/PD-L2.
Přehled studie
Postavení
Dokončeno
Podmínky
Intervence / Léčba
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
10
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
Gelderland
-
Nijmegen, Gelderland, Holandsko, 6500 HB
- Trialoffice Haematology-Oncology
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti s AML, myelodysplazií (MDS), ALL, CML (akcelerovaná nebo blastická fáze), CLL, MM, maligním NHL nebo HL, kteří podstoupili allo-SCT odpovídající HLA
- Pacienti pozitivní na HLA-A2 a/nebo HLA-B7
- Pacienti pozitivní na HA-1, LRH-1 a/nebo ARHGDIB transplantovaní odpovídajícím MiHA-negativním dárcem
- Pacienti ve věku ≥ 18 let
- Výkon WHO 0-2
- Osvědčený písemný informovaný souhlas
Kritéria vyloučení:
- Předpokládaná délka života < 3 měsíce
- Těžké neurologické nebo psychiatrické onemocnění
- Progresivní onemocnění vyžadující cytoredukční terapii
- HIV pozitivita
- Pacienti s akutní GVHD 3. nebo 4. stupně
- Pacienti s těžkou chronickou GVHD
- Pacienti s aktivními infekcemi (virovými, bakteriálními nebo plísňovými), které vyžadují specifickou léčbu. Akutní protiinfekční terapie musí být dokončena do 14 dnů před studijní léčbou
- Závažné kardiovaskulární onemocnění (arytmie vyžadující chronickou léčbu, městnavé srdeční selhání nebo symptomatická ischemická choroba srdeční)
- Těžká plicní dysfunkce
- Těžká renální dysfunkce (sérový kreatinin > 3násobek normální hladiny)
- Těžká jaterní dysfunkce (sérový bilirubin nebo transaminázy > 3krát normální hladina)
- Pacienti se známou alergií na měkkýše
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Jednoruč
PD-L-umlčené DC očkování s obsahem MiHA
|
Vhodní pacienti dostanou jeden cyklus vakcinace dárcovským DC sestávající z maximálně 3 imunizací, podávaných ve 2týdenních intervalech.
PD-L1/L2-umlčený, MiHA mRNA-elektroporovaný DC dárce DC bude podán intravenózní infuzí (2,5x105/kg tělesné hmotnosti).
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Hodnocení toxicity
Časové okno: Ode dne 0 do dne 84
|
Toxicita bude měřena pomocí kritérií NCI CTCAE (http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html).
Možné toxicity zahrnují konstituční příznaky, jako je horečka, zimnice, myalgie, malátnost a alergické reakce.
|
Ode dne 0 do dne 84
|
|
Vývoj GVHD
Časové okno: Ode dne 0 do dne 84
|
DC očkování může vést k GVHD, která bude hodnocena a léčena, pokud je indikována podle standardních pokynů.
|
Ode dne 0 do dne 84
|
|
Vznik a velikost imunologické odpovědi
Časové okno: Ode dne 0 do dne 84
|
Když po DC vakcinaci > 1,0 % všech CD8+ lymfocytů v kterémkoli časovém bodě jsou specifické CD8+ T buňky vůči použitému cíli vakcíny MiHA, bude se považovat za přítomnou kompletní odpověď.
Pokud je procento mezi 0,02 % a 1 %, ale během dvou týdnů bylo zdvojnásobeno, bude se považovat za přítomnou částečnou imunitní odpověď.
|
Ode dne 0 do dne 84
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změny v chimérismu
Časové okno: den 0, den 14, den 28, den 64, den 84
|
Když se po vakcinaci změní chimérismus směrem k dárci nebo se zátěž onemocněním sníží podle objektivních standardních klinických kritérií, bude to považováno za klinickou odpověď. Chimérismus v PBMC bude měřen SNP Q-PCR analýzou dle standardní praxe na molekulární diagnostické jednotce Kliniky laboratorní medicíny. Když se chimérismus změní směrem k úplnému dárci, bude to považováno za klinickou odpověď. |
den 0, den 14, den 28, den 64, den 84
|
|
Vymizení reziduální nemoci
Časové okno: den 0, den 14, den 28, den 64, den 84
|
V případě přítomnosti detekovatelného reziduálního nebo perzistujícího onemocnění před vakcinací DC budou klinické účinky zkoumány sledováním reziduálního onemocnění pomocí kvantitativní real-time bcr-abl PCR (CML, Ph+ ALL), WT1-specifické PCR (AML, MDS), M-protein (MM), imunofenotypizace (CLL, AML, ALL, MDS) a radiologické vyšetření (NHL) po očkování.
Když se zátěž onemocněním po vakcinaci sníží podle objektivních standardních klinických kritérií, bude to považováno za klinickou odpověď.
|
den 0, den 14, den 28, den 64, den 84
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Nicolaas Schaap, MD/PhD, Radboud University Medical Center
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia
1. ledna 2016
Primární dokončení (Aktuální)
31. března 2021
Dokončení studie (Aktuální)
31. března 2021
Termíny zápisu do studia
První předloženo
18. srpna 2015
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
18. srpna 2015
První zveřejněno (Odhad)
19. srpna 2015
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
1. dubna 2021
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
31. března 2021
Naposledy ověřeno
1. ledna 2021
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- PSCT19
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .