MiHA-geladen PD-L-gedempte DC-vaccinatie na allogene SCT (PSCT19)
31 maart 2021 bijgewerkt door: Radboud University Medical Center
Vaccinatie met PD-L1/L2-silenced Minor Histocompatibility Antigeen-geladen donor DC-vaccins om graft-versus-tumorimmuniteit te versterken na allogene stamceltransplantatie (een fase I/II-onderzoek)
Allogene stamceltransplantatie (allo-SCT) is een krachtige behandeling en soms de enige curatieve behandeling voor agressieve hematologische maligniteiten.
De therapeutische werkzaamheid wordt toegeschreven aan de graft-versus-tumor (GVT) respons, waarbij van een donor afkomstige CD8+ T-cellen geactiveerd worden door ontvanger minor histocompatibility antigenen (MiHA) gepresenteerd op dendritische cellen (DC).
Bijgevolg breiden deze alloreactieve donor-T-cellen zich klonaal uit, verwerven ze effectorfuncties en doden ze MiHA-positieve kwaadaardige cellen.
Bij een aanzienlijk aantal patiënten wordt echter persistentie en recidief van kwaadaardige ziekte waargenomen, wat erop wijst dat onvoldoende GVT-immuniteit wordt geïnduceerd.
Dit wordt weerspiegeld door onze waarneming dat niet alle patiënten een productieve CD8+ T-celrespons ontwikkelen op MiHA die niet overeenkomt tussen de ontvanger en de donor.
We ontdekten dat de PD-1/PD-L1 co-remmende route betrokken is bij het dempen van MiHA-specifieke CD8+ T-celexpansie en -functie na transplantatie. Daarom is een veelbelovende strategie om GVT-immuunresponsen te induceren of te stimuleren, preventieve of therapeutische vaccinatie met ex vivo gegenereerde donor-DC's geladen met MiHA die uitsluitend tot expressie worden gebracht door hematopoëtische cellen van de ontvanger en hun kwaadaardige tegenhangers.
In tegenstelling tot preventieve donorlymfocyteninfusie (DLI) met polyklonale donor-T-cellen, heeft deze MiHA-DC-vaccinatiebenadering minder risico op het induceren van graft-versus-host-ziekte (GVHD) en de potentie om efficiëntere GVT-geassocieerde T-cellen te induceren immuniteit.
Bovendien zal de potentie van dit DC-vaccin verder worden versterkt door interferentie met de PD-1/PD-L1-co-remmende route, met behulp van siRNA-gemedieerde PD-L1/PD-L2-silencing.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
10
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
Gelderland
-
Nijmegen, Gelderland, Nederland, 6500 HB
- Trialoffice Haematology-Oncology
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten met AML, myelodysplasie (MDS), ALL, CML (acceleratie- of blastaire fase), CLL, MM, maligne NHL of HL, die HLA-gematchte allo-SCT ondergingen
- Patiënten positief voor HLA-A2 en/of HLA-B7
- Patiënten positief voor HA-1, LRH-1 en/of ARHGDIB getransplanteerd met overeenkomstige MiHA-negatieve donor
- Patiënten ≥18 jaar
- WHO-optreden 0-2
- Getuige schriftelijke geïnformeerde toestemming
Uitsluitingscriteria:
- Levensverwachting < 3 maanden
- Ernstige neurologische of psychiatrische ziekte
- Progressieve ziekte waarvoor cytoreductieve therapie nodig is
- Hiv-positiviteit
- Patiënten met acute GVHD graad 3 of 4
- Patiënten met ernstige chronische GVHD
- Patiënten met actieve infecties (viraal, bacterieel of schimmel) die een specifieke therapie vereisen. Acute anti-infectieuze therapie moet binnen 14 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling zijn voltooid
- Ernstige hart- en vaatziekten (aritmieën die chronische behandeling vereisen, congestief hartfalen of symptomatische ischemische hartziekte)
- Ernstige longfunctiestoornis
- Ernstige nierfunctiestoornis (serumcreatinine > 3 maal normaal)
- Ernstige leverfunctiestoornis (serumbilirubine of transaminasen > 3 keer normaal)
- Patiënten met een bekende allergie voor schaaldieren
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Enkele arm
MiHA-geladen PD-L-gedempte DC-vaccinatie
|
Patiënten die hiervoor in aanmerking komen, krijgen één cyclus van donor-DC-vaccinatie bestaande uit maximaal 3 immunisaties, gegeven met tussenpozen van 2 weken.
PD-L1/L2-silenced, MiHA mRNA-geëlektroporeerd donor DC zal intraveneus worden toegediend (2,5 x 105/kg lichaamsgewicht).
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Evaluatie van toxiciteit
Tijdsspanne: Van dag 0 tot dag 84
|
Toxiciteit zal worden gemeten met behulp van de NCI CTCAE-criteria (http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html).
Mogelijke toxiciteiten zijn constitutionele symptomen zoals koorts, koude rillingen, spierpijn, malaise en allergische reacties.
|
Van dag 0 tot dag 84
|
|
Ontwikkeling van GVHD
Tijdsspanne: Van dag 0 tot dag 84
|
DC-vaccinatie kan resulteren in GVHD, die zal worden gescoord en behandeld indien geïndiceerd volgens de standaardrichtlijnen.
|
Van dag 0 tot dag 84
|
|
Het genereren en de omvang van een immunologische respons
Tijdsspanne: Van dag 0 tot dag 84
|
Wanneer na DC-vaccinatie >1,0% van alle CD8+-lymfocyten op enig moment specifieke CD8+-T-cellen zijn voor het gebruikte MiHA-vaccindoelwit, wordt een volledige respons geacht aanwezig te zijn.
Wanneer het percentage tussen 0,02% en 1% ligt, maar gedurende twee weken is verdubbeld, wordt aangenomen dat er sprake is van een partiële immuunrespons.
|
Van dag 0 tot dag 84
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veranderingen in chimerisme
Tijdsspanne: dag 0, dag 14, dag 28, dag 64, dag 84
|
Wanneer het chimerisme verandert in de richting van de donor of de ziektelast afneemt volgens objectieve standaard klinische criteria na vaccinatie, wordt dit beschouwd als een klinische respons. Chimerisme in PBMC zal worden gemeten door SNP Q-PCR-analyse volgens de standaardpraktijk in de moleculaire diagnostische eenheid van de afdeling Laboratoriumgeneeskunde. Wanneer het chimerisme verandert in de richting van een volledige donor, wordt dit als een klinische respons beschouwd. |
dag 0, dag 14, dag 28, dag 64, dag 84
|
|
Verdwijning van resterende ziekte
Tijdsspanne: dag 0, dag 14, dag 28, dag 64, dag 84
|
In het geval van aanwezigheid van detecteerbare restziekte of aanhoudende ziekte vóór DC-vaccinatie, zullen klinische effecten worden onderzocht door restziekte te monitoren door middel van kwantitatieve real-time bcr-abl PCR (CML, Ph+ ALL), WT1-specifieke PCR (AML, MDS), M-proteïne (MM), immunofenotypering (CLL, AML, ALL, MDS) en radiologisch onderzoek (NHL) na vaccinatie.
Wanneer de ziektelast na vaccinatie volgens objectieve standaard klinische criteria afneemt, wordt dit als een klinische respons beschouwd.
|
dag 0, dag 14, dag 28, dag 64, dag 84
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Nicolaas Schaap, MD/PhD, Radboud University Medical Center
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start
1 januari 2016
Primaire voltooiing (Werkelijk)
31 maart 2021
Studie voltooiing (Werkelijk)
31 maart 2021
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
18 augustus 2015
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
18 augustus 2015
Eerst geplaatst (Schatting)
19 augustus 2015
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
1 april 2021
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
31 maart 2021
Laatst geverifieerd
1 januari 2021
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- PSCT19
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .