Szczepienie DC z wyciszonym PD-L załadowanym MiHA po allogenicznym SCT (PSCT19)

Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (allo-SCT) jest silnym sposobem leczenia, a czasem jedynym sposobem leczenia agresywnych nowotworów hematologicznych. Skuteczność terapeutyczną przypisuje się odpowiedzi przeszczep przeciw guzowi (GVT), podczas której komórki T CD8+ pochodzące od dawcy są aktywowane przez mniejsze antygeny zgodności tkankowej biorcy (MiHA) prezentowane na komórkach dendrytycznych (DC). W konsekwencji te alloreaktywne limfocyty T dawcy klonalnie się rozszerzają, uzyskują funkcje efektorowe i zabijają złośliwe komórki dodatnie pod względem MiHA. Jednak u znacznej liczby pacjentów obserwuje się utrzymywanie się i nawroty choroby nowotworowej, co wskazuje na niedostateczną indukcję odporności na GVT. Znajduje to odzwierciedlenie w naszej obserwacji, że nie u wszystkich pacjentów rozwija się produktywna odpowiedź limfocytów T CD8 + na MiHA niedopasowana między biorcą a dawcą. Stwierdziliśmy, że szlak współhamujący PD-1/PD-L1 bierze udział w tłumieniu ekspansji i funkcji limfocytów T CD8+ specyficznych dla MiHA po przeszczepie. Dlatego obiecującą strategią indukowania lub wzmacniania odpowiedzi immunologicznych GVT jest zapobiegawcze lub terapeutyczne szczepienie z DC dawcy wytworzonymi ex vivo obciążonymi MiHA, które są wyrażane wyłącznie przez komórki krwiotwórcze biorcy i ich złośliwe odpowiedniki. W przeciwieństwie do prewencyjnej infuzji limfocytów dawcy (DLI) z poliklonalnymi komórkami T dawcy, to podejście do szczepienia MiHA-DC ma mniejsze ryzyko wywołania choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) i siłę indukowania bardziej wydajnych komórek T związanych z GVT odporność. Ponadto siła tej szczepionki DC zostanie dodatkowo wzmocniona przez interferencję ze szlakiem koinhibicji PD-1/PD-L1, z wykorzystaniem wyciszania PD-L1/PD-L2 za pośrednictwem siRNA.