MiHA-beladene PD-L-stummgeschaltete DC-Impfung nach allogener SCT (PSCT19)

Die allogene Stammzelltransplantation (allo-SCT) ist eine wirksame Behandlung und manchmal die einzige heilende Behandlung für aggressive hämatologische Malignome. Die therapeutische Wirksamkeit wird der Graft-versus-Tumor (GVT)-Reaktion zugeschrieben, während der vom Spender stammende CD8+-T-Zellen durch Empfänger-Minor-Histokompatibilitätsantigene (MiHA) aktiviert werden, die auf dendritischen Zellen (DC) präsentiert werden. Folglich expandieren diese alloreaktiven Spender-T-Zellen klonal, erwerben Effektorfunktionen und töten MiHA-positive maligne Zellen. Bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten wird jedoch eine Persistenz und ein Wiederauftreten einer malignen Erkrankung beobachtet, was darauf hinweist, dass eine unzureichende GVT-Immunität induziert wird. Dies spiegelt sich in unserer Beobachtung wider, dass nicht alle Patienten eine produktive CD8+-T-Zell-Antwort auf MiHA entwickeln, die zwischen Empfänger und Spender nicht übereinstimmt. Wir fanden heraus, dass der PD-1/PD-L1-Co-Inhibitorweg an der Dämpfung der MiHA-spezifischen CD8+-T-Zell-Expansion und -Funktion nach der Transplantation beteiligt ist. Daher ist eine vielversprechende Strategie zur Induktion oder Verstärkung von GVT-Immunantworten die präventive oder therapeutische Impfung mit ex vivo-generierten Spender-DCs, die mit MiHA beladen sind, die ausschließlich von hämatopoetischen Zellen des Empfängers und ihren malignen Gegenstücken exprimiert werden. Im Gegensatz zur präemptiven Spender-Lymphozyten-Infusion (DLI) mit polyklonalen Spender-T-Zellen birgt dieser MiHA-DC-Impfansatz ein geringeres Risiko, eine Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) auszulösen, und die Fähigkeit, effizientere GVT-assoziierte T-Zellen zu induzieren Immunität. Darüber hinaus wird die Wirksamkeit dieses DC-Impfstoffs durch die Interferenz mit dem PD-1/PD-L1-Co-Inhibitorweg unter Verwendung von siRNA-vermittelter PD-L1/PD-L2-Stummschaltung weiter verstärkt.