Fáze II nekontrolovaná, otevřená, účinnost, bezpečnost, farmakokinetická a farmakodynamická studie pakritinibu u myelofibrózy

Kritéria pro zařazení:

1. Středně 1, středně 2 nebo vysoce rizikové PMF, PPV-MF nebo PET-MF podle kritérií The Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)
2. Hmatná splenomegalie ≥5 cm pod LCM ve střední klavikulární čáře fyzikálním vyšetřením
3. TSS ≥13 na MPN-SAF TSS 2.0, bez otázky nečinnosti, na základě jediného posouzení během screeningové návštěvy
4. Věk ≥18 let v době screeningu (nebo minimální věk zákonného souhlasu v souladu s místními předpisy, pokud je minimální věk >18 let)
5. Stav výkonu ECOG 0 až 3
6. Počet periferních výbuchů <10 %
7. Absolutní počet neutrofilů >500/μL
8. Způsobilí jsou účastníci, kteří jsou závislí na krevních destičkách nebo erytrocytech
9. Přiměřená funkce jater a ledvin, definovaná jaterními transaminázami (AST/sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SOOT] a alaninaminotransferáza [ALT]/sérová glutamát-pyruviktransamináza [SGPT]) ≤3 × horní hranice normálu ([ULN], AST/ALT ≤ 5 × ULN, pokud zvýšení transamináz souvisí s MF), přímý bilirubin ≤ 4 × ULN a kreatinin ≤ 2,5 mg/dl
10. Nejméně 6 měsíců od předchozího ozáření sleziny
11. Nejméně 12 měsíců od předchozí terapie 32P
12. Nejméně 1 týden od předchozí léčby (poslední dávka) silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A4
13. Alespoň 4 týdny od jakékoli experimentální léčby PMF, PPV-MF nebo PET-MF
14. Alespoň 2 týdny od jakékoli léčby PMF, PPV-MF nebo PET-MF
15. Pokud je plodná, musí samci i samice souhlasit s použitím účinné antikoncepce.
16. Schopný porozumět a ochoten dokončit hodnocení symptomů pomocí nástroje pro výsledky hlášené pacientem a dodržovat léčebné a studijní postupy protokolu
17. Schopnost porozumět a ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF)
18. Účastník je ochoten a schopen splnit požadavky protokolu

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli GI nebo metabolický stav, který by mohl interferovat s vstřebáváním perorálních léků
2. Předpokládaná délka života <6 měsíců
3. Předchozí léčba inhibitorem JAK2
4. Dokončili ASCT nebo jsou způsobilí a ochotni dokončit ASCT
5. Splenektomie v anamnéze nebo plánování splenektomie
6. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale nejen probíhající aktivní infekce, nebo psychiatrického onemocnění nebo sociální situace, která by podle úsudku ošetřujícího lékaře omezovala soulad s požadavky studie
7. Jiná malignita během posledních 3 let, jiná než kurativní léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, karcinom in situ děložního čípku, orgánově omezený nebo léčený nemetastazující karcinom prostaty s negativním prostatickým specifickým antigenem, in situ karcinom prsu po kompletním chirurgickém zákroku resekce nebo superficiální přechodný karcinom močového měchýře
8. Zánětlivé nebo chronické funkční onemocnění střev, jako je Crohnova choroba, zánětlivé onemocnění střev, chronický průjem nebo zácpa
9. Klinicky symptomatické a nekontrolované kardiovaskulární onemocnění
10. Během 6 měsíců před první dávkou pakritinibu v anamnéze: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris nebo symptomatické městnavé srdeční selhání
11. Městnavé srdeční selhání třídy II, III nebo IV podle New York Heart Association
12. Účastníci se srdečními arytmiemi 2. stupně NCI CTCAE (verze 4.03) mohou být zváženi se souhlasem lékaře, pokud jsou arytmie stabilní, asymptomatické a není pravděpodobné, že by ovlivnily bezpečnost účastníků. Účastníci budou vyloučeni, pokud mají pokračující srdeční dysrytmie NCI CTCAE stupně ≥3, prodloužení QTc >450 ms nebo jiné stavy, které zvyšují riziko prodloužení QT intervalu (např. srdeční selhání, hypokalémie [definovaná jako sérový draslík <3,0 mEq/ L, která je perzistentní a refrakterní na korekci] nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu)
13. Erytropoetikum během 28 dnů před první dávkou pakritinibu
14. Trombopoetikum během 14 dnů před první dávkou pakritinibu
15. Známá séropozitivita na virus lidské imunodeficience nebo syfilis nebo známou aktivní infekci virem hepatitidy A, B nebo C
16. Účastník se účastnil jiné klinické studie zahrnující IP nebo zkušební zařízení během 30 dnů před zařazením nebo je naplánován k účasti v jiné klinické studii zahrnující IP nebo zkušební zařízení v průběhu této studie
17. Účastníkem je rodinný příslušník nebo zaměstnanec vyšetřovatele
18. Pokud je žena, účastnice je v době zápisu těhotná nebo kojí. I když lze kojení přerušit, účastnice by neměla být do studie zařazena