Un estudio de fase II no controlado, abierto, de eficacia, seguridad, farmacocinético y farmacodinámico de pacritinib en mielofibrosis

Criterios de inclusión:

1. PMF, PPV-MF o PET-MF de riesgo intermedio 1, intermedio 2 o alto según los criterios del Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)
2. Esplenomegalia palpable ≥5 cm por debajo del LCM en la línea medioclavicular al examen físico
3. TSS ≥13 en MPN-SAF TSS 2.0, sin incluir la pregunta de inactividad, según una sola evaluación durante la visita de selección
4. Edad ≥18 años en el momento de la selección (o la edad mínima de consentimiento legal de conformidad con las reglamentaciones locales, si el mínimo es >18 años)
5. Estado funcional ECOG 0 a 3
6. Recuento de blastos periféricos <10 %
7. Recuento absoluto de neutrófilos >500/μL
8. Los participantes que son dependientes de transfusiones de plaquetas o glóbulos rojos son elegibles
9. Función hepática y renal adecuada, definida por transaminasas hepáticas (AST/transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SOOT] y alanina aminotransferasa [ALT]/transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤3 × límite superior de lo normal ([LSN], AST/ALT ≤5 × ULN si la elevación de transaminasas está relacionada con MF), bilirrubina directa ≤4 × ULN y creatinina ≤2,5 mg/dL
10. Al menos 6 meses desde la irradiación esplénica previa
11. Al menos 12 meses desde la terapia previa con 32P
12. Al menos 1 semana desde el tratamiento previo (dosis más reciente) con un potente inhibidor o inductor de CYP3A4
13. Al menos 4 semanas desde cualquier tratamiento experimental para PMF, PPV-MF o PET-MF
14. Al menos 2 semanas desde cualquier tratamiento para PMF, PPV-MF o PET-MF
15. Si son fértiles, tanto los hombres como las mujeres deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo efectivo.
16. Capaz de comprender y dispuesto a completar las evaluaciones de síntomas utilizando un instrumento de resultados informado por el paciente y cumplir con los procedimientos de tratamiento y estudio del protocolo.
17. Capaz de entender y dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado (ICF)
18. El participante está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier condición gastrointestinal o metabólica que pueda interferir con la absorción de medicamentos orales.
2. Esperanza de vida <6 meses
3. Tratamiento previo con un inhibidor de JAK2
4. ASCT completado, o son elegibles y están dispuestos a completar ASCT
5. Antecedentes de esplenectomía o planificación para someterse a una esplenectomía
6. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otros, infección activa en curso, enfermedad psiquiátrica o situación social que, a juicio del médico tratante, limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
7. Otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, que no sean cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado curativamente, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de próstata confinado al órgano o tratado no metastásico con antígeno prostático específico negativo, carcinoma de mama in situ después de una cirugía completa resección o carcinoma superficial de vejiga de células de transición
8. Trastorno intestinal funcional inflamatorio o crónico, como la enfermedad de Crohn, la enfermedad intestinal inflamatoria, la diarrea crónica o el estreñimiento
9. Enfermedad cardiovascular clínicamente sintomática y no controlada
10. Antecedentes de cualquiera de los siguientes en los 6 meses anteriores a la primera dosis de pacritinib: infarto de miocardio, angina grave/inestable o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
11. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II, III o IV de la New York Heart Association
12. Se puede considerar la inclusión de participantes con arritmias cardíacas de grado 2 de NCI CTCAE (versión 4.03), con la aprobación del monitor médico, si las arritmias son estables, asintomáticas y es poco probable que afecten la seguridad de los participantes. Los participantes serán excluidos si tienen arritmias cardíacas en curso de grado ≥3 de NCI CTCAE, prolongación del intervalo QTc >450 ms u otras afecciones que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia [definida como potasio sérico <3,0 mEq/ L que es persistente y refractaria a la corrección], o antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo)
13. Agente eritropoyético en los 28 días anteriores a la primera dosis de pacritinib
14. Agente trombopoyético en los 14 días anteriores a la primera dosis de pacritinib
15. Seropositividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana o sífilis, o infección activa conocida por el virus de la hepatitis A, B o C
16. El participante ha participado en otro estudio clínico que involucra un IP o dispositivo de investigación dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o está programado para participar en otro estudio clínico que involucra un IP o dispositivo de investigación durante el transcurso de este estudio.
17. El participante es un miembro de la familia o un empleado del investigador.
18. Si es mujer, la participante está embarazada o amamantando al momento de la inscripción. Incluso si se puede interrumpir la lactancia, la participante no debe inscribirse en el estudio.