En fase II ikke-kontrolleret, åben etiket, effektivitet, sikkerhed, farmakokinetisk og farmakodynamisk undersøgelse af pacritinib i myelofibrose

Inklusionskriterier:

1. Mellem-1, mellem-2 eller højrisiko PMF, PPV-MF eller PET-MF baseret på The Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) kriterier
2. Palpabel splenomegali ≥5 cm under LCM i midclavicular linje ved fysisk undersøgelse
3. TSS ≥13 på MPN-SAF TSS 2.0, ekskl. inaktivitetsspørgsmålet, baseret på en enkelt vurdering under screeningsbesøget
4. Alder ≥18 år på screeningstidspunktet (eller minimumsalder for lovligt samtykke i overensstemmelse med lokale regler, hvis minimum er >18 år)
5. ECOG-ydelsesstatus 0 til 3
6. Antal perifere sprængninger <10 %
7. Absolut neutrofiltal >500/μL
8. Deltagere, der er blodplade- eller RBC-transfusionsafhængige, er kvalificerede
9. Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion, defineret ved levertransaminaser (AST/serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SOOT] og alanin aminotransferase [ALT]/serum glutamin pyruvic transaminase [SGPT]) ≤3 × øvre normalgrænse ([ULN], AST/ALT) ≤5 × ULN, hvis transaminaseforhøjelse er relateret til MF), direkte bilirubin ≤4 × ULN og kreatinin ≤2,5 mg/dL
10. Mindst 6 måneder efter forudgående miltbestråling
11. Mindst 12 måneder fra tidligere 32P-behandling
12. Mindst 1 uge siden tidligere behandling (seneste dosis) med en potent CYP3A4-hæmmer eller inducer
13. Mindst 4 uger siden enhver eksperimentel behandling for PMF, PPV-MF eller PET-MF
14. Mindst 2 uger siden enhver behandling for PMF, PPV-MF eller PET-MF
15. Hvis de er fertile, skal både mænd og kvinder acceptere at bruge effektiv prævention.
16. I stand til at forstå og villig til at gennemføre symptomvurderinger ved hjælp af et patientrapporteret udfaldsinstrument og overholde behandlings- og undersøgelsesprocedurerne i protokollen
17. I stand til at forstå og villig til at underskrive den informerede samtykkeformular (ICF)
18. Deltageren er villig og i stand til at overholde kravene i protokollen

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver GI eller metabolisk tilstand, der kan forstyrre absorptionen af ​​oral medicin
2. Forventet levetid <6 måneder
3. Forudgående behandling med en JAK2-hæmmer
4. Gennemført ASCT, eller er berettiget til og villige til at gennemføre ASCT
5. Historie om splenektomi eller planlægning af at gennemgå splenektomi
6. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til igangværende aktiv infektion, eller psykiatrisk sygdom eller social situation, der efter den behandlende læges vurdering ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
7. Anden malignitet inden for de sidste 3 år, bortset fra kurativt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, carcinom in situ i livmoderhalsen, indesluttet organ eller behandlet ikke-metastatisk prostatacancer med negativt prostataspecifikt antigen, in situ brystcarcinom efter komplet kirurgisk indgreb resektion eller overfladisk overgangscelleblærecarcinom
8. Inflammatorisk eller kronisk funktionel tarmsygdom, såsom Crohns sygdom, inflammatorisk tarmsygdom, kronisk diarré eller forstoppelse
9. Klinisk symptomatisk og ukontrolleret hjertekarsygdom
10. Anamnese med et eller flere af følgende inden for 6 måneder før første dosis af pacritinib: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina eller symptomatisk kongestiv hjertesvigt
11. New York Heart Association klasse II, III eller IV kongestiv hjertesvigt
12. Deltagere med NCI CTCAE (version 4.03) Grad 2 hjertearytmier kan overvejes til inklusion, med godkendelse af den medicinske monitor, hvis arytmierne er stabile, asymptomatiske og usandsynligt, at de påvirker deltagernes sikkerhed. Deltagerne vil blive udelukket, hvis de har igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE Grade ≥3, QTc-forlængelse >450 ms eller andre tilstande, der øger risikoen for QT-intervalforlængelse (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi [defineret som serumkalium <3,0 mEq/) L, der er vedvarende og modstandsdygtig overfor korrektion], eller familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom)
13. Erytropoietisk middel inden for 28 dage før første dosis pacritinib
14. Trombopoietisk middel inden for 14 dage før første dosis pacritinib
15. Kendt seropositivitet for human immundefektvirus eller syfilis eller kendt aktiv hepatitis A-, B- eller C-virusinfektion
16. Deltageren har deltaget i et andet klinisk studie, der involverer en IP eller undersøgelsesenhed inden for 30 dage før tilmelding, eller er planlagt til at deltage i en anden klinisk undersøgelse, der involverer en IP eller undersøgelsesenhed i løbet af denne undersøgelse
17. Deltageren er et familiemedlem eller ansat hos efterforskeren
18. Hvis hun er kvinde, er deltageren gravid eller ammer på tidspunktet for tilmeldingen. Selvom amning kan afbrydes, bør deltageren ikke optages i undersøgelsen