Eine nicht kontrollierte, offene Phase-II-Studie zur Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Pacritinib bei Myelofibrose

Einschlusskriterien:

1. Intermediate-1, Intermediate-2 oder PMF, PPV-MF oder PET-MF mit hohem Risiko, basierend auf den Kriterien des Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS).
2. Tastbare Splenomegalie ≥5 cm unterhalb des LCM in der Mittelklavikularlinie durch körperliche Untersuchung
3. TSS ≥13 auf dem MPN-SAF TSS 2.0, ohne die Inaktivitätsfrage, basierend auf einer einzigen Bewertung während des Screening-Besuchs
4. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings (oder Mindestalter der gesetzlichen Einwilligung gemäß den örtlichen Vorschriften, wenn das Mindestalter > 18 Jahre beträgt)
5. ECOG-Leistungsstatus 0 bis 3
6. Anzahl der peripheren Explosionen <10 %
7. Absolute Neutrophilenzahl >500/μl
8. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die von Blutplättchen- oder Erythrozytentransfusionen abhängig sind
9. Angemessene Leber- und Nierenfunktion, definiert durch Lebertransaminasen (AST/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SOOT] und Alanin-Aminotransferase [ALT]/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤3 × Obergrenze des Normalwerts ([ULN], AST/ALT ≤5 × ULN, wenn die Transaminaseerhöhung mit MF zusammenhängt), direktes Bilirubin ≤4 × ULN und Kreatinin ≤2,5 mg/dl
10. Mindestens 6 Monate nach vorheriger Milzbestrahlung
11. Mindestens 12 Monate nach vorheriger 32P-Therapie
12. Mindestens 1 Woche seit vorheriger Behandlung (letzte Dosis) mit einem starken CYP3A4-Hemmer oder -Induktor
13. Mindestens 4 Wochen seit jeder experimentellen Behandlung für PMF, PPV-MF oder PET-MF
14. Mindestens 2 Wochen seit einer Behandlung für PMF, PPV-MF oder PET-MF
15. Wenn sie fruchtbar sind, müssen sowohl Männer als auch Frauen einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen.
16. In der Lage, Symptombewertungen mit einem von Patienten gemeldeten Ergebnisinstrument zu verstehen und bereit zu sein, diese durchzuführen und die Behandlungs- und Studienverfahren des Protokolls einzuhalten
17. In der Lage sein, das Einwilligungsformular (ICF) zu verstehen und zu unterschreiben
18. Der Teilnehmer ist bereit und in der Lage, die Anforderungen des Protokolls einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. Jeder GI- oder Stoffwechselzustand, der die Aufnahme oraler Medikamente beeinträchtigen könnte
2. Lebenserwartung <6 Monate
3. Vorbehandlung mit einem JAK2-Hemmer
4. Abgeschlossene ASCT oder sind berechtigt und bereit, ASCT abzuschließen
5. Geschichte der Splenektomie oder Planung einer Splenektomie
6. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine anhaltende aktive Infektion, oder psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde
7. Andere Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre, außer kurativ behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, organbegrenztem oder behandeltem nicht metastasiertem Prostatakrebs mit negativem prostataspezifischem Antigen, In-situ-Brustkarzinom nach vollständiger Operation Resektion oder oberflächliches Übergangszell-Blasenkarzinom
8. Entzündliche oder chronisch funktionelle Darmerkrankung, wie Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankung, chronischer Durchfall oder Verstopfung
9. Klinisch symptomatische und unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung
10. Anamnese einer der folgenden Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Pacritinib-Dosis: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris oder symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz
11. Stauungsinsuffizienz der Klassen II, III oder IV der New York Heart Association
12. Teilnehmer mit NCI CTCAE (Version 4.03) Grad 2 Herzrhythmusstörungen können mit Zustimmung des medizinischen Monitors für die Aufnahme in Betracht gezogen werden, wenn die Arrhythmien stabil und asymptomatisch sind und die Sicherheit der Teilnehmer wahrscheinlich nicht beeinträchtigen. Teilnehmer werden ausgeschlossen, wenn sie anhaltende Herzrhythmusstörungen von NCI CTCAE-Grad ≥ 3, QTc-Verlängerung > 450 ms oder andere Bedingungen haben, die das Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie [definiert als Serumkalium <3,0 mEq/ L, das persistiert und korrekturresistent ist] oder Familienanamnese des Long-QT-Intervall-Syndroms)
13. Erythropoetisches Mittel innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Pacritinib
14. Thrombopoetische Mittel innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Pacritinib
15. Bekannte Seropositivität für Human Immunodeficiency Virus oder Syphilis oder bekannte aktive Hepatitis-A-, -B- oder -C-Virusinfektion
16. Der Teilnehmer hat innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung an einer anderen klinischen Studie mit einem IP oder Prüfgerät teilgenommen oder soll im Verlauf dieser Studie an einer anderen klinischen Studie mit einem IP oder Prüfgerät teilnehmen
17. Der Teilnehmer ist ein Familienmitglied oder Mitarbeiter des Ermittlers
18. Bei Frauen ist die Teilnehmerin zum Zeitpunkt der Anmeldung schwanger oder stillt. Auch wenn das Stillen beendet werden kann, sollte die Teilnehmerin nicht in die Studie aufgenommen werden