Uno studio di fase II non controllato, in aperto, di efficacia, sicurezza, farmacocinetica e farmacodinamica di Pacritinib nella mielofibrosi

Criterio di inclusione:

1. Intermedio-1, intermedio-2 o PMF ad alto rischio, PPV-MF o PET-MF in base ai criteri del Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)
2. Splenomegalia palpabile ≥5 cm al di sotto del LCM nella linea medioclavicolare all'esame obiettivo
3. TSS ≥13 su MPN-SAF TSS 2.0, esclusa la domanda di inattività, sulla base di una singola valutazione durante la visita di screening
4. Età ≥18 anni al momento dello screening (o età minima del consenso legale coerente con le normative locali, se l'età minima è >18 anni)
5. Stato delle prestazioni ECOG da 0 a 3
6. Numero di blasti periferici <10%
7. Conta assoluta dei neutrofili >500/μL
8. I partecipanti dipendenti da trasfusione di piastrine o RBC sono idonei
9. Adeguata funzionalità epatica e renale, definita dalle transaminasi epatiche (AST/transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SOOT] e alanina aminotransferasi [ALT]/transaminasi sierica glutammico piruvica [SGPT]) ≤3 × limite superiore della norma ([ULN], AST/ALT ≤5 × ULN se l'aumento delle transaminasi è correlato a MF), bilirubina diretta ≤4 × ULN e creatinina ≤2,5 mg/dL
10. Almeno 6 mesi dalla precedente irradiazione splenica
11. Almeno 12 mesi dalla precedente terapia 32P
12. Almeno 1 settimana dal trattamento precedente (dose più recente) con un potente inibitore o induttore del CYP3A4
13. Almeno 4 settimane da qualsiasi trattamento sperimentale per PMF, PPV-MF o PET-MF
14. Almeno 2 settimane da qualsiasi trattamento per PMF, PPV-MF o PET-MF
15. Se fertili, sia i maschi che le femmine devono accettare di utilizzare un efficace controllo delle nascite.
16. In grado di comprendere e disposto a completare le valutazioni dei sintomi utilizzando uno strumento per i risultati riportati dal paziente e rispettare le procedure di trattamento e studio del protocollo
17. In grado di comprendere e disposto a firmare il modulo di consenso informato (ICF)
18. Il partecipante è disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi condizione gastrointestinale o metabolica che potrebbe interferire con l'assorbimento di farmaci per via orale
2. Aspettativa di vita <6 mesi
3. Precedente trattamento con un inibitore JAK2
4. ASCT completato o idoneo e disposto a completare l'ASCT
5. Storia di splenectomia o pianificazione di sottoporsi a splenectomia
6. Malattia intercorrente incontrollata, inclusa ma non limitata a infezione attiva in corso, o malattia psichiatrica o situazione sociale che, a giudizio del medico curante, limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio
7. Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni, diversi dal carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose trattato curativamente, carcinoma in situ della cervice, carcinoma prostatico non metastatico confinato all'organo o trattato con antigene prostatico specifico negativo, carcinoma mammario in situ dopo intervento chirurgico completo resezione o carcinoma superficiale della vescica a cellule transizionali
8. Disturbo intestinale funzionale infiammatorio o cronico, come morbo di Crohn, malattia infiammatoria intestinale, diarrea cronica o costipazione
9. Malattie cardiovascolari clinicamente sintomatiche e non controllate
10. Anamnesi di uno qualsiasi dei seguenti eventi nei 6 mesi precedenti la prima dose di pacritinib: infarto del miocardio, angina grave/instabile o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
11. Insufficienza cardiaca congestizia di classe II, III o IV della New York Heart Association
12. I partecipanti con aritmie cardiache di grado 2 NCI CTCAE (versione 4.03) possono essere presi in considerazione per l'inclusione, con l'approvazione del monitor medico, se le aritmie sono stabili, asintomatiche ed è improbabile che influiscano sulla sicurezza dei partecipanti. I partecipanti saranno esclusi se hanno aritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE ≥3, prolungamento dell'intervallo QTc> 450 ms o altre condizioni che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT (p. es., insufficienza cardiaca, ipokaliemia [definita come potassio sierico <3,0 mEq/ L che è persistente e refrattario alla correzione], o storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo)
13. Agente eritropoietico entro 28 giorni prima della prima dose di pacritinib
14. Agente trombopoietico entro 14 giorni prima della prima dose di pacritinib
15. Sieropositività nota per il virus dell'immunodeficienza umana o la sifilide o infezione attiva nota da virus dell'epatite A, B o C
16. Il partecipante ha partecipato a un altro studio clinico che coinvolge un IP o un dispositivo sperimentale entro 30 giorni prima dell'arruolamento o è programmato per partecipare a un altro studio clinico che coinvolge un IP o un dispositivo sperimentale durante il corso di questo studio
17. Il partecipante è un familiare o un dipendente dello sperimentatore
18. Se di sesso femminile, il partecipante è incinta o sta allattando al momento dell'iscrizione. Anche se l'allattamento al seno può essere interrotto, il partecipante non deve essere arruolato nello studio