Een niet-gecontroleerde, open-label, werkzaamheids-, veiligheids-, farmacokinetische en farmacodynamische fase II-studie van pacritinib bij myelofibrose

Inclusiecriteria:

1. Intermediate-1, intermediate-2 of hoog-risico PMF, PPV-MF of PET-MF op basis van de criteria van het Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)
2. Palpabele splenomegalie ≥5 cm onder de LCM in midclaviculaire lijn bij lichamelijk onderzoek
3. TSS ≥13 op de MPN-SAF TSS 2.0, exclusief de inactiviteitsvraag, op basis van een eenmalige beoordeling tijdens het screeningsbezoek
4. Leeftijd ≥18 jaar oud op het moment van screening (of minimumleeftijd voor wettelijke toestemming in overeenstemming met lokale regelgeving, als de minimumleeftijd >18 jaar is)
5. ECOG-prestatiestatus 0 tot 3
6. Aantal perifere blasten <10%
7. Absoluut aantal neutrofielen >500/μL
8. Deelnemers die bloedplaatjes- of RBC-transfusieafhankelijk zijn, komen in aanmerking
9. Adequate lever- en nierfunctie, gedefinieerd door levertransaminasen (AST/serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SOOT] en alanineaminotransferase [ALT]/serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) ≤3 × bovengrens van normaal ([ULN], ASAT/ALAT ≤5 × ULN als transaminaseverhoging verband houdt met MF), directe bilirubine ≤4 × ULN en creatinine ≤2,5 mg/dl
10. Minstens 6 maanden na eerdere bestraling van de milt
11. Minstens 12 maanden na eerdere 32P-therapie
12. Minstens 1 week sinds eerdere behandeling (meest recente dosis) met een krachtige CYP3A4-remmer of -inductor
13. Ten minste 4 weken sinds een experimentele behandeling voor PMF, PPV-MF of PET-MF
14. Minstens 2 weken na elke behandeling voor PMF, PPV-MF of PET-MF
15. Als ze vruchtbaar zijn, moeten zowel mannen als vrouwen ermee instemmen om effectieve anticonceptie te gebruiken.
16. In staat om symptoombeoordelingen te begrijpen en te voltooien met behulp van een instrument voor door de patiënt gerapporteerde uitkomsten en zich te houden aan de behandelings- en studieprocedures van het protocol
17. In staat om het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) te begrijpen en te ondertekenen
18. Deelnemer is bereid en in staat om te voldoen aan de eisen van het protocol

Uitsluitingscriteria:

1. Elke GI of metabolische aandoening die de absorptie van orale medicatie kan verstoren
2. Levensverwachting <6 maanden
3. Voorafgaande behandeling met een JAK2-remmer
4. ASCT voltooid, of in aanmerking komen voor en bereid zijn om ASCT te voltooien
5. Geschiedenis van splenectomie of plannen om splenectomie te ondergaan
6. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende actieve infectie, of psychiatrische ziekte, of sociale situatie die, naar het oordeel van de behandelend arts, de naleving van de studievereisten zou beperken
7. Andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar, anders dan curatief behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, carcinoma in situ van de cervix, orgaanbegrensd of behandelde niet-gemetastaseerde prostaatkanker met negatief prostaatspecifiek antigeen, in situ mammacarcinoom na volledige chirurgische ingreep resectie of oppervlakkig overgangscelblaascarcinoom
8. Inflammatoire of chronische functionele darmaandoening, zoals de ziekte van Crohn, inflammatoire darmaandoening, chronische diarree of obstipatie
9. Klinisch symptomatische en ongecontroleerde hart- en vaatziekten
10. Geschiedenis van een van de volgende symptomen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis pacritinib: myocardinfarct, ernstige/instabiele angina of symptomatisch congestief hartfalen
11. New York Heart Association Klasse II, III of IV congestief hartfalen
12. Deelnemers met NCI CTCAE (versie 4.03) Graad 2 hartritmestoornissen kunnen worden overwogen voor opname, met goedkeuring van de medische monitor, als de aritmieën stabiel en asymptomatisch zijn en het onwaarschijnlijk is dat ze de veiligheid van de deelnemer beïnvloeden. Deelnemers worden uitgesloten als ze aanhoudende hartritmestoornissen hebben van NCI CTCAE-graad ≥3, QTc-verlenging >450 ms of andere aandoeningen die het risico op verlenging van het QT-interval verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie [gedefinieerd als serumkalium <3,0 mEq/ L dat aanhoudend is en ongevoelig voor correctie], of familiegeschiedenis van lang QT-intervalsyndroom)
13. Erytropoëtisch middel binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis pacritinib
14. Trombopoëticum binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis pacritinib
15. Bekende seropositiviteit voor humaan immunodeficiëntievirus of syfilis, of bekende actieve hepatitis A-, B- of C-virusinfectie
16. Deelnemer heeft deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek met een IP of onderzoeksapparaat binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of staat gepland om deel te nemen aan een ander klinisch onderzoek met een IP of onderzoeksapparaat in de loop van dit onderzoek
17. Deelnemer is een familielid of medewerker van de onderzoeker
18. Indien vrouw, deelnemer is zwanger of geeft borstvoeding op het moment van inschrijving. Zelfs als de borstvoeding kan worden gestaakt, mag de deelnemer niet aan het onderzoek deelnemen