Pembrolizumab a paliativní radioterapie v plicích (PEAR)
Fáze I Eskalace dávky paliativní radioterapie anti-PD1 protilátkou pembrolizumab u nádorů hrudníku
Rakovina plic je druhou nejčastější rakovinou ve Spojeném království s přibližně 43 500 novými pacienty diagnostikovanými každý rok. Asi 69 % pacientů je diagnostikováno v pokročilém stadiu onemocnění a v současnosti by se u těchto pacientů očekávalo přežití méně než 12 měsíců. Tyto statistiky proto ukazují na potřebu vývoje nových účinných léků v léčbě pokročilého karcinomu plic.
Výsledky nedávných studií prokázaly účinnost imunoterapie při léčbě několika typů nádorů včetně rakoviny plic. Je známo, že tyto nádory exprimují vysokou hladinu glykoproteinu zvaného PDL1, který je součástí dráhy PD1. U rakoviny může být dráha PD1 unesena nádory, což vede k potlačení imunitního systému. Cílem nového léku Pembrolizumab je restartovat dráhu PD1 a využít imunitní systém k boji proti rakovinným buňkám. Bylo také prokázáno, že radioterapie způsobuje rakovinu, která zvyšuje produkci proteinů, které mohou blokovat imunitní systém. Proto bylo navrženo, že kombinace nového imunoterapeutického činidla, jako je pembrolizumab, a radioterapie při léčbě rakoviny plic umožní zabití více rakovinných buněk prostřednictvím imunitního systému.
Účelem této studie je zjistit, zda lze pembrolizumab bezpečně kombinovat se standardní paliativní radioterapií u pacientů s rakovinou plic. Kromě toho, jakmile pacienti dokončí svůj cyklus radioterapie, zůstanou na samotném pembrolizumabu a studie se zaměří na to, jak dobře může tento léčebný režim kontrolovat růst rakoviny.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Riziko a zátěž pro pacienty
Pacienti v první části této studie mají rakovinu, která již nereaguje na standardní protinádorové léky. Povaha této studie ve fázi 1 znamená, že intervence studie nemusí mít žádný další přínos pro pacienty, kteří se studie zúčastní.
Samotná studie s sebou nese řadu potenciálních zátěží:
- Studium léků a radioterapie:
Ačkoli účinky bezpečnosti studovaného léku byly již dříve hodnoceny u NSCLC, vedlejší účinky způsobené přidáním radioterapie nejsou potvrzeny. Tato rizika budou co nejvíce řízena opatrným zvyšováním dávky: stejně jako u všech studií fáze 1 budou data z každé kohorty přezkoumána komisí pro hodnocení bezpečnosti, než se rozhodne, zda zvýšit dávku pro následující kohorty.
Účastníci budou během studijní léčby pravidelně kontrolováni zkušenými lékaři. Budou provedena komplexní posouzení bezpečnosti.
- Zátěž častými návštěvami nemocnice a testy:
Účastníci této studie musí často navštěvovat nemocnici, zejména na začátku studie, z bezpečnostních důvodů, aby zkontrolovali jakoukoli toxicitu studijní léčby. Součástí hodnocení bezpečnosti jsou krevní testy, klinické vyšetření, testy moči, hematologie, biochemie a testy plicních funkcí. Kromě toho mohou být pro výzkumné účely někteří účastníci požádáni o další odběr krve, který nebude pro vstup do studie povinný.
- Nábor
Účastníkům nabídnou informace o této studii jejich klinické týmy, pokud budou považováni za splňující vstupní kritéria (s ohledem na pokročilé onemocnění bez možnosti léčby, vhodný výkonnostní stav) a vyjádří zájem o účast v experimentální studii. Bude zřejmé, že studie má experimentální povahu a že účast ve studii nebude nutně mít terapeutický přínos. Bude také jasně uvedeno, že pokud se pacienti rozhodnou neúčastnit se, nebude to mít vliv na jejich budoucí péči. Pacienti dostanou dostatek času a informací, aby mohli učinit informované rozhodnutí o vstupu do studie, všichni pacienti, kteří se do studie zapojí, dají písemný informovaný souhlas.
4. Důvěrnost
Pacienti budou spojeni s jedinečným identifikátorem, jehož kód bude držen v databázi chráněné heslem, kterou má pouze studijní tým. Tato studie bude probíhat pouze v Royal Marsden Hospital. Výzkumná data o krvi a nádorech bude analyzovat tým z Ústavu pro výzkum rakoviny. Zpracování vzorku bude probíhat pouze pomocí zkušebního ID. U vzorků studie nebudou k dispozici žádné další identifikovatelné informace o pacientovi. Vyšetřovatelé budou mít přístup k informacím identifikovatelným pacienta pouze v heslem chráněných nemocničních poznámkách a databázích NHS.
5. Střet zájmů
Pacienti mohou být do studie přijati těmi, kteří se podíleli na jejich předchozí klinické péči. Vyšetřovatelé neočekávají střet zájmů mezi výzkumnými a zdravotními povinnostmi z řady důvodů: pacienti musí před vstupem do studie dát svůj úplný informovaný souhlas, konkrétně s ohledem na neznámou účinnost studovaného léku. Ti pacienti, kteří nepokračují ve studii, budou udržovat vztah s klinickým týmem, pokud je to nutné pro kontrolu symptomů. Na konci studie budou mít pacienti přístup k výsledkům, pokud si to přejí, prostřednictvím webových stránek Royal Marsden. Pokud to uvedou, bude jim také zasláno písemné shrnutí výsledků.
6. Využití vzorků tkání v budoucím výzkumu
Pokud účastníci dají svůj souhlas, veškeré zbytky krve nebo tkáně, které nejsou pro tuto studii potřebné, budou uloženy pro budoucí blíže nespecifikovaný výzkum v souladu s předpisy zákona o lidských tkáních. Přístup a použití vzorků pro výzkumné účely bude vyžadovat příslušné etické schválení. Budoucí výzkumníci nebudou schopni identifikovat jednotlivé pacienty z dat jejich biobanky, budou k dispozici demografické a klinické informace.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
London, Spojené království, SW3 6JJ
- NIHR Biomedical Research Centre at RM and ICR (https://www.cancerbrc.org/)
-
Sutton, Spojené království, SM2 5PT
- NIHR Biomedical Research Centre at RM and ICR (https://www.cancerbrc.org/)
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
- Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1.
- Do studie bude zařazen histologicky ověřený NSCLC včetně spinocelulárního karcinomu, adenokarcinomu, adenoskvamózního nebo velkobuněčného anaplastického karcinomu vyžadující paliativní radioterapii, pro kterou neexistuje kurativní terapie;
- Pacienti mohou mít extrathorakální onemocnění, které nebude zahrnuto v oblasti radioterapie. Toto onemocnění bude hodnoceno na abskopální odpověď
- Schopnost tolerovat průběh paliativní radioterapie plic.
- Poskytli tkáň z archivního vzorku tkáně nebo nově získané jádrové nebo excizní biopsie nádorové léze.
- Mít stav výkonu 0-2 na stupnici výkonu ECOG.
- Prokázat adekvátní orgánovou funkci, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 10 dnů od potvrzení způsobilosti.
- Testy funkce plic pacienta na začátku by měly mít FEV1 > 0,8 l nebo > 30 %.
- Viz oddíl protokol.
Kritéria vyloučení:
- V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
- Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
- Měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených činidly podanými před více než 4 týdny.
- Předchozí radioterapie do plic
Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.
Poznámka: Pacienti s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
Poznámka: Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
- Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
- Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou.
- Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Výjimkou z tohoto pravidla by byli pacienti s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Pacienti, kteří vyžadují použití bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeni. Pacienti s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjorgenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeni.
- Má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy.
- Absolvoval předchozí terapii antiPD1, antiPDL1, antiPDL2, antiCD137 nebo protilátkou proti cytotoxickému antigenu 4 asociovanému s T-lymfocyty (CTLA4) (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zacíleného na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů).
- Viz oddíl protokol.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Jiný
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Nízká dávka radioterapie Arm
Pembrolizumab a radioterapie
|
Radioterapie – standardní léčba
Pembrolizumab – zkušební léčba
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: High Dose Radiotherapy Arm
Pembrolizumab a radioterapie
|
Radioterapie – standardní léčba
Pembrolizumab – zkušební léčba
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra toxicity limitovaných dávek (DLT) hodnocená podle CTCAEv4
Časové okno: 2 měsíce po poslední frakci RT
|
Období DLT je definováno jako interval 2 měsíců po poslední frakci RT (na začátku cyklu 4), s použitím CTCAE v4.0 pro akutní toxicitu. Pro tuto studii by DLT byla považována za jakoukoli příhodu pneumonitidy stupně ≥ 2. DLT byly shromažďovány pro stanovení maximální tolerované dávky (MTD). Míra toxicity bude uvedena jako podíl pacientů, kteří měli DLT, vypočtený s 95% intervalem spolehlivosti. |
2 měsíce po poslední frakci RT
|
|
Maximální tolerovaná dávka (MTD) pembrolizumabu, kterou lze bezpečně kombinovat s radioterapií (RT) při absenci toxicity limitující dávku (DLT) hodnocené podle CTCAEv4
Časové okno: 2 měsíce po poslední frakci RT
|
MTD byla stanovena testováním zvyšujících se dávek pembrolizumabu (100 mg / 200 mg) a nízkých/vysokých dávek RT.
MTD odráží nejvyšší dávku při absenci DLT. Období DLT je definováno jako interval 2 měsíců po poslední frakci RT (na začátku cyklu 4) s použitím CTCAE v4.0 pro akutní toxicitu. Pro tuto studii by byla za DLT považována jakákoli událost pneumonitidy ≥ 2. stupně. |
2 měsíce po poslední frakci RT
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Progrese bez progrese v 6. a 12. měsících
Časové okno: 6 a 12 měsíců
|
Přežití bez progrese (PFS) bude měřeno od zahájení radioterapie do radiologického nebo klinického důkazu progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny.
Veškerí pacienti, u nichž nedojde k progresi v době posledního sledování, budou cenzorováni. Pomocí Kaplan-Meierovy metody budou hlášeny míry PFS po 6 měsících a 1 roce s 95% intervaly spolehlivosti. |
6 a 12 měsíců
|
|
Celkové přežití po 6 a 12 měsících
Časové okno: 6 a 12 měsíců
|
Celkové přežití (OS) bude měřeno od zahájení radioterapie (RT) do smrti z jakékoli příčiny; všichni žijící pacienti budou cenzorováni k datu posledního sledování.
Pomocí Kaplan-Meierových metod budou hlášeny míry přežití v 6 měsících a 1 roce s 95% intervaly spolehlivosti.
|
6 a 12 měsíců
|
|
PFS v 6. a 12. měsících podle statusu PDL-1 (silná vs. nesilná exprese)
Časové okno: 6 a 12 měsíců
|
Barvení PD-L1 se označuje jako skóre podílu nádoru, uváděné v procentech od 0 do 100 %.
Populace s vysokou expresí PDL1 bude zahrnovat pacienty se skóre podílu nádoru >/=50 %.
Pomocí Kaplan-Meierových metod budou hlášeny míry přežití po 6 měsících a 1 roce pro každou podskupinu PDL1 s 95% intervaly spolehlivosti.
|
6 a 12 měsíců
|
|
Celkové přežití po 6 a 12 měsících podle statusu PDL-1 (silná vs. nesilná exprese)
Časové okno: 6 a 12 měsíců
|
Barvení PD-L1 je označováno jako skóre podílu nádorových buněk, uváděné jako procento v rozmezí 0-100 %.
Populace se silnou expresí PDL1 zahrnuje pacienty se skóre podílu nádorových buněk >= 50 %.
Pomocí Kaplan-Meierových metod budou hlášeny míry přežití po 6 měsících a 1 roce pro každou podskupinu PDL1 s 95% intervaly spolehlivosti.
|
6 a 12 měsíců
|
|
Přežití bez progrese (PFS2) od data první odpovědi v 6 a 12 měsících
Časové okno: 6 a 12 měsíců
|
Přežití bez progrese (PFS2) bude měřeno od první odpovědi (definované jako CR nebo PR nebo SD pomocí RECIST v1.1) do radiologického nebo klinického průkazu progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny (také známé jako "délka klinického přínosu").
Žádní pacienti, u nichž nedojde k odpovědi, nebudou zahrnuti, a pacienti bez progrese budou cenzurováni k datu posledního follow-upu.
Pomocí Kaplan-Meierových metod budou hlášeny míry PFS2 po 6 měsících a 1 roce s 95% intervaly spolehlivosti.
|
6 a 12 měsíců
|
|
PFS2 (od data první odpovědi) podle histologických subtypů (skvamocelulární vs. non-skvamocelulární)
Časové okno: 6 a 12 měsíců
|
Progrese bez progrese (PFS2) bude měřena od první odpovědi (definované jako CR nebo PR nebo SD pomocí RECIST v1.1) do radiologického nebo klinického důkazu progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny (také známé jako „trvání klinického přínosu“).
Žádní pacienti, u nichž nedošlo k odpovědi, nebudou zahrnuti a všichni pacienti, kteří přežívají bez progrese, budou cenzurováni k datu posledního sledování.
Pomocí Kaplan-Meierových metod budou hlášeny míry PFS2 po 6 měsících a 1 roce pro každou histologickou podskupinu (skvamózní vs. neskvamózní) s 95% intervaly spolehlivosti.
|
6 a 12 měsíců
|
|
Míra oesofagitidy hodnocená dva měsíce po podání poslední frakce RT
Časové okno: dva měsíce po poslední frakci RT
|
Události ezofagitidy budou stanoveny dle CTCAE v4.0.
Podíl pacientů s ezofagitidou stupně 2+ bude shrnut s přidruženým 95% intervalem spolehlivosti.
|
dva měsíce po poslední frakci RT
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Identifikujte biomarkery a korelujte s klinickým přínosem, jak je definováno v RECIST v1.1
Časové okno: dokončením studia (24 měsíců)
|
dokončením studia (24 měsíců)
|
|
Posouzení individuální odpovědi lézí (CR/PR/PD/SD) stanovené pomocí RECIST v1.1 pro hodnocení abskopálního účinku mezi pembrolizumabem a RT
Časové okno: cyklus 2 (týden 8/9) a cyklus 5 (týden 17/18)
|
cyklus 2 (týden 8/9) a cyklus 5 (týden 17/18)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Dr Merina Ahmed, Consultant Clinical Oncologist
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- CCR 4282
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .