Pembrolizumab és palliatív sugárterápia a tüdőben (PEAR)
A pAlliatív sugárterápia I. fázisú dózisának emelése PD1-ellenes pembrolizumab antitesttel mellkastumorokban
A tüdőrák a második leggyakoribb rák az Egyesült Királyságban, évente körülbelül 43 500 új beteget diagnosztizálnak. A betegek körülbelül 69%-ánál előrehaladott stádiumú betegséget diagnosztizálnak, és jelenleg ezek a betegek várhatóan 12 hónapnál rövidebb ideig élnek túl. Ezek a statisztikák tehát azt mutatják, hogy új, hatékony gyógyszerek kifejlesztésére van szükség az előrehaladott tüdőrák kezelésében.
A közelmúltban végzett kísérleti eredmények kimutatták az immunterápia hatékonyságát számos daganattípus, köztük a tüdőrák kezelésében. Ezekről a daganatokról ismert, hogy nagy mennyiségben expresszálnak egy PDL1 nevű glikoproteint, amely a PD1 útvonal egyik összetevője. Rák esetén a PD1 útvonalat eltéríthetik a daganatok, ami az immunrendszer elnyomásához vezet. Az új Pembrolizumab gyógyszer célja, hogy újraindítsa a PD1 útvonalat, és az immunrendszert a rákos sejtek elleni küzdelemben használja fel. Kimutatták, hogy a sugárterápia rákot is okoz, hogy fokozza azon fehérjék termelését, amelyek blokkolhatják az immunrendszert. Ezért azt javasolták, hogy az új immunterápiás szerek, például a pembrolizumab és a sugárterápia kombinálása a tüdőrák kezelésében lehetővé teszi több rákos sejt elpusztítását az immunrendszeren keresztül.
Ennek a vizsgálatnak az a célja, hogy megvizsgálja, hogy a pembrolizumab biztonságosan kombinálható-e a tüdőrákos betegek standard palliatív sugárkezelésével. Ezen túlmenően, amint a betegek befejezték a sugárkezelést, továbbra is csak pembrolizumabot kapnak, és a vizsgálat azt vizsgálja, hogy ez a kezelési rend mennyire tudja szabályozni a rák növekedését.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Kockázat és teher a betegek számára
A vizsgálat első részében szereplő betegek olyan rákban szenvednek, amely már nem reagál a szokásos rákellenes gyógyszeres kezelésekre. A vizsgálat 1. fázisú jellege azt jelenti, hogy a vizsgálati beavatkozásnak nincs további előnye a vizsgálatban részt vevő betegek számára.
Maga a tanulmány számos lehetséges terhet hordoz magában:
- Gyógyszer- és sugárterápia tanulmányozása:
Bár a vizsgált gyógyszerbiztonsági hatásokat korábban már értékelték NSCLC-ben, a sugárterápia kiegészítése által okozott mellékhatásokat nem erősítették meg. Ezeket a kockázatokat a lehető legnagyobb mértékben óvatos dózisemeléssel kezelik: mint minden 1. fázisú vizsgálat esetében, az egyes kohorszok adatait egy biztonsági felülvizsgálati bizottság felülvizsgálja, mielőtt eldöntené, hogy növeljék-e a dózist a következő kohorszok számára.
A vizsgálati kezelés alatt tapasztalt klinikusok rendszeresen felülvizsgálják a résztvevőket. Átfogó biztonsági értékeléseket fognak végezni.
- A gyakori kórházi látogatások és vizsgálatok terhei:
A vizsgálatban résztvevőknek biztonsági okokból gyakran kell kórházba járniuk, különösen a vizsgálat elején, hogy ellenőrizzék a vizsgálati kezelés toxicitását. A biztonsági értékelés részét képezik a vérvizsgálatok, a klinikai vizsgálat, a vizeletvizsgálat, a hematológiai, a biokémiai és a tüdőfunkciós vizsgálatok. Ezenkívül kutatási célból egyes résztvevőket további vérvételre kérhetnek, amely nem kötelező a vizsgálatban való részvételhez.
- Toborzás
Klinikai csapataik tájékoztatást nyújtanak a résztvevőknek erről a vizsgálatról, ha úgy ítélik meg, hogy megfelelnek a belépési kritériumoknak (előrehaladott betegség terápiás lehetőség nélkül, megfelelő teljesítőképességi állapot), és érdeklődésüket fejezik ki egy kísérleti vizsgálatban való részvétel iránt. Világossá válik, hogy a vizsgálat kísérleti jellegű, és a vizsgálatban való részvétel nem feltétlenül jár terápiás haszonnal. Azt is világossá kell tenni, hogy ha a betegek úgy döntenek, hogy nem vesznek részt az ellátásban, ez nem érinti a jövőbeni ellátásukat. A betegek elegendő időt és információt kapnak ahhoz, hogy megalapozott döntést hozhassanak a vizsgálatba való bekapcsolódásról, minden vizsgálatba belépő beteg írásos beleegyezését adja.
4. Titoktartás
A betegeket egy egyedi azonosítóhoz kapcsolják, amelynek kódja egy jelszóval védett adatbázisban lesz tárolva, amelyet csak a vizsgálati csoport tart fenn. Ez a tanulmány csak a Royal Marsden Kórházban zajlik majd. A kutatási vér- és daganatadatokat a Rákkutató Intézet csapata elemzi. A mintafeldolgozás csak a próbaazonosító használatával történik. A vizsgálati mintákon nem lesz elérhető más, a betegek azonosítására alkalmas információ. A nyomozók csak a jelszóval védett NHS kórházi feljegyzésekben és adatbázisokban férhetnek hozzá a betegek azonosítására alkalmas információkhoz.
5. Összeférhetetlenség
A betegeket a korábbi klinikai gondozásukban részt vevők bevonhatják a vizsgálatba. A kutatók több okból sem számítanak összeférhetetlenségre a kutatási és az egészségügyi feladatok között: a betegeknek a vizsgálatba való belépés előtt teljes körű beleegyezésüket kell adniuk, különös tekintettel a vizsgált gyógyszer ismeretlen hatékonyságára. Azok a betegek, akik nem folytatják a vizsgálatot, kapcsolatot tartanak fenn a klinikai csoporttal, ha szükséges a tünetek kontrollálásához. A vizsgálat végén a betegek a Royal Marsden webhelyen keresztül hozzáférhetnek az eredményekhez, ha akarják. Ha ezt jelzik, írásos összefoglalót is küldenek nekik az eredményekről.
6. Szövetminták felhasználása a jövőbeni kutatásokban
Ha a résztvevők beleegyezésüket adják, minden visszamaradt vér- vagy szövetmintát, amelyre nincs szükség a vizsgálathoz, a jövőbeni meghatározatlan kutatások céljából tárolják az emberi szövetekről szóló törvény előírásainak megfelelően. A minták kutatási célú hozzáférése és felhasználása megfelelő etikai jóváhagyást igényel. A leendő kutatók nem tudják majd biobanki adataik alapján azonosítani az egyes betegeket, demográfiai és klinikai információk állnak majd rendelkezésre.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
London, Egyesült Királyság, SW3 6JJ
- NIHR Biomedical Research Centre at RM and ICR (https://www.cancerbrc.org/)
-
Sutton, Egyesült Királyság, SM2 5PT
- NIHR Biomedical Research Centre at RM and ICR (https://www.cancerbrc.org/)
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz.
- Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján.
- Szövettanilag igazolt NSCLC, beleértve a laphámsejtes karcinómát, az adenokarcinómát, az adenosquamous vagy a nagysejtes anaplasztikus karcinómát, amely palliatív sugárkezelést igényel, és amelyre nincs gyógyító terápia.
- A betegeknek megengedett extrathoracalis betegsége, amely nem tartozik a sugárterápia területére. Ezt a betegséget abscopal válaszra értékelik
- Képes elviselni a tüdő palliatív sugárkezelését.
- Archivált szövetmintából vagy újonnan nyert tumorsérülés mag- vagy kivágási biopsziájából származó szövetet szolgáltatott.
- Az ECOG teljesítményskálán 0-2 teljesítményállapottal kell rendelkeznie.
- A megfelelő szervműködést igazolni kell, az alkalmasság megerősítését követő 10 napon belül minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni.
- A páciens tüdőfunkciós vizsgálatainak FEV1-nek > 0,8 liternek vagy > 30%-nak kell lennie.
- Lásd a protokoll fejezetet.
Kizárási kritériumok:
- Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy vizsgálati eszközt használ a kezelés első adagját követő 4 héten belül.
- Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
- Korábban monoklonális antitestje volt a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek okozta nemkívánatos eseményekből.
- Korábbi sugárkezelés a tüdőben
Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárkezelésben részesült a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből.
Megjegyzés: A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő betegek kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
Megjegyzés: Ha a betegen jelentős műtétet hajtottak végre, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
- Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma, a bőr laphámsejtes karcinóma vagy az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át.
- Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió jele nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig.
- Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt 3 hónapban, vagy dokumentált anamnézisében klinikailag súlyos autoimmun betegség szerepel, vagy szindróma, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel. Ez alól a szabály alól kivételt képeznek a vitiligóban szenvedő vagy a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek. Azokat a betegeket, akiknél hörgőtágító vagy helyi szteroid injekció alkalmazására van szükség, nem zárják ki a vizsgálatból. Nem zárják ki a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknél a pajzsmirigy alulműködése stabil hormonpótlással vagy Sjorgen-szindrómában szenved.
- Intersticiális tüdőbetegségre vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladásra utal.
- Korábban antiPD1, antiPDL1, antiPDL2, antiCD137 vagy anti-citotoxikus T-limfocitával asszociált antigén4 (CTLA4) antitesttel kapott (beleértve az ipilimumabot vagy bármely más antitestet vagy gyógyszert, amely kifejezetten a T-sejtek kostimulációját vagy ellenőrzőpontjait célozza meg).
- Lásd a protokoll fejezetet.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Egyéb
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Alacsony dózisú sugárterápiás kar
Pembrolizumab és sugárterápia
|
Sugárterápia – standard kezelés
Pembrolizumab – próbakezelés
Más nevek:
|
|
Kísérleti: Nagy dózisú sugárterápiás kar
Pembrolizumab és sugárterápia
|
Sugárterápia – standard kezelés
Pembrolizumab – próbakezelés
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A dóziskorlátozó toxicitások (DLT) toxicitási rátája CTCAEv4 szerint értékelve
Időkeret: 2 hónappal a besugárzás utolsó frakciója után
|
A DLT periódus az RT utolsó frakcióját követő 2 hónapos intervallum (a 4. ciklus elején), CTCAE v4.0 használatával az akut toxicitásra. Ebben a vizsgálatban DLT-nek minősül bármely ≥ 2-es fokozatú pneumonitis esemény. A DLT-ket a maximálisan tolerált dózis (MTD) meghatározásához gyűjtöttük. A toxicitási arányt a DLT-vel rendelkező betegek arányaként adjuk meg, 95%-os konfidencia intervallummal számolva. |
2 hónappal a besugárzás utolsó frakciója után
|
|
A pembrolizumab maximálisan tolerálható dózisa (MTD), amely biztonságosan kombinálható sugárterápiával (RT) dóziskorlátozó toxicitás (DLT) hiányában, a CTCAEv4 által értékelve
Időkeret: 2 hónappal a sugárterápiás frakciók végzése után
|
Az MTD-t a pembrolizumab növekvő dózisainak (100 mg / 200 mg) és az alacsony/magas dózisú RT tesztelésével határoztuk meg.
Az MTD a DLT hiányában alkalmazott legmagasabb dózist tükrözi.
A DLT időszak az RT utolsó frakcióját követő 2 hónapos intervallum (a 4. ciklus elején) a CTCAE v4.0 használatával az akut toxicitás értékelésére.
Ebben a vizsgálatban DLT-nek minősülne bármely ≥2. fokozatú pneumonitis esemény.
|
2 hónappal a sugárterápiás frakciók végzése után
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Progressziómentes túlélés 6 és 12 hónapnál
Időkeret: 6 és 12 hónap
|
A progressziómentes túlélés (PFS) mérése az RT kezdetétől a progresszió radiológiai vagy klinikai bizonyítékáig, illetve bármilyen okból bekövetkező halálig tart. Bármely progressziómentesen túlélő beteg cenzúrázásra kerül az utolsó követési időpontban. Kaplan-Meier módszerekkel a 6 hónapos és 1 éves PFS-arányokat 95%-os konfidencia intervallumokkal jelentjük.
|
6 és 12 hónap
|
|
Teljes túlélés 6 és 12 hónapnál
Időkeret: 6 és 12 hónap
|
Az általános túlélés (OS) mérése az RT kezdetétől a bármely okból bekövetkező halálig terjed; bármely túlélő beteg cenzorálásra kerül az utolsó utánkövetési időpontban.
Kaplan-Meier módszerekkel a 6 hónapos és 1 éves túlélési arányok 95%-os konfidencia intervallummal kerülnek jelentésre.
|
6 és 12 hónap
|
|
PFS 6 és 12 hónapos korban PDL-1 státusz szerint (erős vs. nem erős)
Időkeret: 6 és 12 hónap
|
A PD-L1 festést tumorarány-pontszámnak nevezzük, amelyet 0-100%-os százalékban adunk meg.
A PDL1 erős populációba azok tartoznak, akiknek a tumorarány-pontszáma >/=50%. Kaplan-Meier módszerekkel 6 hónapos és 1 éves túlélési arányokat jelentünk minden PDL1 alcsoportra 95%-os konfidencia-intervallumokkal. |
6 és 12 hónap
|
|
6 és 12 hónapos OS a PDL-1 státusz szerint (Erős vs. Nem erős)
Időkeret: 6 és 12 hónap
|
A PD-L1 festődést tumorarány-pontszámként említik, amelyet 0-100%-os százalékban adnak meg.
Az erős PDL1 populációba azok tartoznak, akiknek a tumorarány-pontszáma >/=50%.
Kaplan-Meier módszerekkel minden PDL1 alcsoport esetében közölni fogják a 6 hónapos és 1 éves túlélési arányokat 95%-os konfidencia-intervallumokkal.
|
6 és 12 hónap
|
|
Progressziómentes Túlélés (PFS2) a 6 és 12 hónapos első válasz dátumától számítva
Időkeret: 6 és 12 hónap
|
A progressziómentes túlélés (PFS2) mérése az első válaszreakciótól (amely CR, PR vagy SD a RECIST v1.1 szerint) kezdve a progresszió radiológiai vagy klinikai bizonyítékáig, vagy bármilyen okból bekövetkező halálig történik (más néven "klinikai haszon időtartama").
Azok a betegek, akik nem mutatnak válaszreakciót, nem kerülnek bevonásra, és a progressziómentesen túlélő betegek az utolsó követési időpontban cenzorálva lesznek.
Kaplan-Meier módszerekkel a 6 hónapos és 1 éves PFS2 arányokat 95%-os konfidencia intervallumokkal együtt jelentjük.
|
6 és 12 hónap
|
|
PFS2 (az első válasz időpontjától számítva) szövettani altípusok szerint (laphámsejtes vs. nem laphámsejtes)
Időkeret: 6 és 12 hónap
|
A progressziómentes túlélés (PFS2) mérése az első választól (CR, PR vagy SD a RECIST v1.1 szerint) a radiológiai vagy klinikai progresszió, illetve bármely okból bekövetkező halálig történik (más néven "klinikai előny időtartama").
Azok a betegek, akik nem mutatnak választ, nem kerülnek be a vizsgálatba, a progressziómentes túlélő betegek pedig cenzorálásra kerülnek az utolsó követési időpontban.
Kaplan-Meier módszerekkel a PFS2 arányokat 6 hónapnál és 1 évnél minden szövettani alcsoportra (laphám vs. nem laphám) 95%-os konfidenciaintervallummal közöljük.
|
6 és 12 hónap
|
|
Nyílt sebészeti kapcsolatú eróziós oesophagitis arányok két hónappal a besugárzás utolsó frakciója után értékelve
Időkeret: két hónappal a sugárkezelés utolsó frakciója után
|
Az oesophagitis események a CTCAE v4.0 szerint kerülnek meghatározásra.
A 2+ fokozatú oesophagitisben szenvedő betegek arányát a hozzá tartozó 95%-os konfidenciaintervallummal együtt fogják összegezni.
|
két hónappal a sugárkezelés utolsó frakciója után
|
Egyéb eredményintézkedések
Eredménymérő |
Időkeret |
|---|---|
|
A biomarkerek azonosítása és a klinikai előnyökkel való összefüggés a RECIST v1.1 által meghatározottak szerint
Időkeret: a tanulmányok befejezéséig (24 hónap)
|
a tanulmányok befejezéséig (24 hónap)
|
|
A RECIST v1.1 által meghatározott egyéni lézióválasz (CR/PR/PD/SD) értékelése a pembrolizumab és az RT közötti abszkopális hatás értékelésére
Időkeret: ciklus 2 (hét 8/9) és ciklus 5 (hét 17/18)
|
ciklus 2 (hét 8/9) és ciklus 5 (hét 17/18)
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Tanulmányi igazgató: Dr Merina Ahmed, Consultant Clinical Oncologist
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becsült)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- CCR 4282
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .