Pembrolizumab et radiothérapie palliative dans les poumons (PEAR)
Augmentation de dose de phase I de la radiothérapie palliative avec l'anticorps anti-PD1 pembrolizumab dans les tumeurs thoraciques
Le cancer du poumon est le deuxième cancer le plus répandu au Royaume-Uni, avec environ 43 500 nouveaux patients diagnostiqués chaque année. Environ 69 % des patients reçoivent un diagnostic de maladie à un stade avancé et, à l'heure actuelle, on s'attend à ce que ces patients survivent moins de 12 mois. Ces statistiques montrent donc la nécessité de développer de nouveaux médicaments efficaces dans le traitement du cancer du poumon avancé.
Les résultats d’essais récents ont montré l’efficacité de l’immunothérapie dans le traitement de plusieurs types de tumeurs, dont le cancer du poumon. Ces tumeurs sont connues pour exprimer un niveau élevé d’une glycoprotéine appelée PDL1, qui est un composant de la voie PD1. Dans le cancer, la voie PD1 peut être détournée par des tumeurs, entraînant une suppression du système immunitaire. L’objectif du nouveau médicament, le pembrolizumab, est de relancer la voie PD1 et d’utiliser le système immunitaire pour aider à combattre les cellules cancéreuses. Il a également été démontré que la radiothérapie provoque le cancer en augmentant la production de protéines susceptibles de bloquer le système immunitaire. Par conséquent, il a été proposé que la combinaison d'un nouvel agent d'immunothérapie tel que le pembrolizumab et la radiothérapie dans le traitement du cancer du poumon permettrait de tuer davantage de cellules cancéreuses par le système immunitaire.
Le but de cette étude est de voir si le pembrolizumab peut être associé en toute sécurité à une radiothérapie palliative standard chez les patients atteints d'un cancer du poumon. De plus, une fois que les patients auront terminé leur traitement de radiothérapie, ils resteront sous pembrolizumab seul et l'étude examinera dans quelle mesure ce schéma thérapeutique peut contrôler la croissance du cancer.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Risque et fardeau pour les patients
Les patients de la première partie de cette étude ont un cancer qui ne répond plus aux traitements médicamenteux anticancéreux standards. La nature de phase 1 de cette étude signifie que l'intervention d'essai pourrait ne pas apporter d'avantages supplémentaires pour les patients qui participent à l'étude.
L’étude elle-même comporte un certain nombre de contraintes potentielles :
- Médicament à l’étude et radiothérapie :
Bien que les effets sur l'innocuité du médicament à l'étude aient déjà été évalués dans le CPNPC, les effets secondaires provoqués par l'ajout de la radiothérapie ne sont pas confirmés. Ces risques seront gérés autant que possible par une augmentation prudente de la dose : comme pour toutes les études de phase 1, les données de chaque cohorte seront examinées par un comité d'examen de la sécurité avant de décider s'il convient d'augmenter la dose pour les cohortes suivantes.
Les participants seront examinés régulièrement par des cliniciens expérimentés tout en suivant le traitement à l'étude. Des évaluations complètes de sécurité seront réalisées.
- Fardeau des visites fréquentes à l’hôpital et des tests :
Les participants à cette étude doivent se rendre fréquemment à l'hôpital, en particulier au début de l'étude, pour des raisons de sécurité afin de vérifier toute toxicité du traitement à l'étude. Les analyses de sang, l'examen clinique, les analyses d'urine, les tests d'hématologie, de biochimie et de fonction pulmonaire font partie de l'évaluation de la sécurité. De plus, à des fins de recherche, il peut être demandé à certains participants de subir des prélèvements de sang supplémentaires, ceux-ci ne seront pas obligatoires pour participer à l'étude.
- Recrutement
Les participants se verront proposer des informations sur cette étude par leurs équipes cliniques s'ils sont considérés comme répondant aux critères d'entrée (en ce qui concerne une maladie avancée sans option thérapeutique, un état de performance approprié) et expriment leur intérêt à participer à une étude expérimentale. Il sera précisé que l'étude est de nature expérimentale et qu'il n'y aura pas nécessairement de bénéfice thérapeutique à participer à l'étude. Il sera également précisé que si les patients décident de ne pas participer, leurs soins futurs ne seront pas affectés. Les patients recevront suffisamment de temps et d'informations pour prendre une décision éclairée quant à leur participation à l'essai, tous les patients participant à l'essai donneront leur consentement éclairé écrit.
4. Confidentialité
Les patients seront liés à un identifiant unique dont le code sera conservé dans une base de données protégée par mot de passe détenue uniquement par l'équipe d'étude. Cette étude se déroulera uniquement au Royal Marsden Hospital. Les données de recherche sur le sang et les tumeurs seront analysées par une équipe de l'Institut de recherche sur le cancer. Le traitement des échantillons aura lieu en utilisant uniquement l'ID d'essai. Aucune autre information identifiable sur le patient ne sera disponible sur les échantillons de l'étude. Les enquêteurs auront accès aux informations identifiables des patients sur les notes et bases de données de l'hôpital du NHS protégées par mot de passe uniquement.
5. Conflit d'intérêts
Les patients peuvent être recrutés pour l'étude par les personnes impliquées dans leurs soins cliniques antérieurs. Les enquêteurs ne s'attendent pas à un conflit d'intérêts entre les tâches de recherche et de soins de santé pour un certain nombre de raisons : les patients doivent donner leur consentement éclairé avant de participer à l'étude, en particulier en ce qui concerne l'efficacité inconnue du médicament à l'étude. Les patients qui ne poursuivent pas l'étude maintiendront une relation avec l'équipe clinique si nécessaire pour le contrôle des symptômes. À la fin de l'étude, les patients pourront accéder aux résultats s'ils le souhaitent, via le site Web de Royal Marsden. Ils recevront également une synthèse écrite des résultats s’ils l’indiquent.
6. Utilisation d’échantillons de tissus dans des recherches futures
Si les participants donnent leur consentement, tous les échantillons de sang ou de tissus restants qui ne sont pas requis pour cette étude seront conservés pour de futures recherches non spécifiées, conformément aux réglementations de la loi sur les tissus humains. L'accès et l'utilisation d'échantillons à des fins de recherche nécessiteront une approbation éthique appropriée. Les futurs chercheurs ne seront pas en mesure d’identifier les patients individuels à partir des données de leur biobanque ; les informations démographiques et cliniques seront disponibles.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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London, Royaume-Uni, SW3 6JJ
- NIHR Biomedical Research Centre at RM and ICR (https://www.cancerbrc.org/)
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Sutton, Royaume-Uni, SM2 5PT
- NIHR Biomedical Research Centre at RM and ICR (https://www.cancerbrc.org/)
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
- Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1.
- CPNPC vérifié histologiquement, y compris le carcinome épidermoïde, l'adénocarcinome, le carcinome adénosquameux ou anaplasique à grandes cellules nécessitant une radiothérapie palliative pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif sera recruté dans l'essai ;
- Les patients sont autorisés à souffrir d'une maladie extrathoracique qui ne sera pas incluse dans le domaine de la radiothérapie. Cette maladie sera évaluée pour la réponse abscopale
- Capacité à tolérer une radiothérapie palliative des poumons.
- Avoir fourni des tissus provenant d'un échantillon de tissu d'archives ou d'une biopsie par carotte ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale.
- Avoir un indice de performance de 0 à 2 sur l'échelle de performance ECOG.
- Démontrer une fonction organique adéquate, tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 10 jours suivant la confirmation de l'éligibilité.
- Les tests de la fonction pulmonaire du patient au départ doivent avoir un VEMS > 0,8 L ou > 30 %.
- Voir la section protocole.
Critère d'exclusion:
- Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
- A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
- A déjà eu un anticorps monoclonal dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
- Radiothérapie antérieure au poumon
A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.
Remarque : les patients présentant une neuropathie de grade ≤ 2 font exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude.
Remarque : Si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit s'être correctement remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
- Présente une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer du col de l'utérus in situ ayant subi un traitement potentiellement curatif.
- Présente des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que les symptômes neurologiques soient revenus à la valeur initiale), qu'ils ne présentent aucun signe d'apparition ou d'hypertrophie cérébrale. métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai.
- A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les patients atteints de vitiligo ou d’asthme/atopie infantile résolus feraient exception à cette règle. Les patients nécessitant l'utilisation de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les patients présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjorgen ne seront pas exclus de l'étude.
- Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie active non infectieuse.
- A reçu un traitement antérieur avec un anticorps antiPD1, antiPDL1, antiPDL2, antiCD137 ou anti-antigène4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA4) (y compris l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement les voies de costimulation ou de point de contrôle des lymphocytes T).
- Voir la section protocole.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Autre
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras de radiothérapie à faible dose
Pembrolizumab et radiothérapie
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Radiothérapie - Traitement standard
Pembrolizumab - Traitement d'essai
Autres noms:
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Expérimental: Bras de radiothérapie à haute dose
Pembrolizumab et radiothérapie
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Radiothérapie - Traitement standard
Pembrolizumab - Traitement d'essai
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de toxicité des toxicités limitant la dose (TLD) évaluées par CTCAEv4
Délai: 2 mois après la dernière fraction de RT
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La période de DLT est définie comme l'intervalle de 2 mois suivant la dernière fraction de la RT (au début du cycle 4), en utilisant CTCAE v4.0 pour la toxicité aiguë. Pour cette étude, une DLT serait considérée comme tout événement de pneumopathie radique ≥ grade 2. Les DLT ont été recueillis pour déterminer la dose maximale tolérée (DMT). Le taux de toxicité sera exprimé comme la proportion de patients ayant présenté une DLT, calculé avec un intervalle de confiance de 95 %. |
2 mois après la dernière fraction de RT
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Dose maximale tolérée (DMT) de Pembrolizumab pouvant être administrée en toute sécurité en association avec la radiothérapie (RT) en l'absence de toxicité limitant la dose (TLD) évaluée par CTCAEv4
Délai: 2 mois après la dernière fraction de RT
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La MTD a été déterminée en testant des doses croissantes de pembrolizumab (100 mg / 200 mg) et des doses faibles/élevées de RT.
La MTD reflète la dose la plus élevée en l'absence de DLT.
La période de DLT est définie comme l'intervalle de 2 mois suivant la dernière fraction de RT (au début du cycle 4), en utilisant la CTCAE v4.0 pour la toxicité aiguë.
Pour cette étude, une DLT serait considérée comme tout événement de pneumopathie ≥ grade 2.
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2 mois après la dernière fraction de RT
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans progression à 6 et 12 mois
Délai: 6 et 12 mois
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La survie sans progression (SSP) sera mesurée depuis le début de la radiothérapie jusqu'à l'évidence radiologique ou clinique de progression, ou sinon le décès quelle qu'en soit la cause.
Tout patient survivant sans progression sera censuré à la date du dernier suivi.
En utilisant les méthodes de Kaplan-Meier, les taux de SSP à 6 mois et à 1 an seront rapportés avec des intervalles de confiance à 95 %.
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6 et 12 mois
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Survie globale à 6 et 12 mois
Délai: 6 and 12 months
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La survie globale (OS) sera mesurée du début de la RT jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause ; tout patient survivant sera censuré à la date du dernier suivi.
En utilisant des méthodes de Kaplan-Meier, les taux de survie à 6 mois et à 1 an seront rapportés avec des intervalles de confiance à 95 %.
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6 and 12 months
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SSP à 6 et 12 mois selon le statut PDL-1 (fort vs non fort)
Délai: 6 et 12 mois
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La coloration PD-L1 est appelée score de proportion tumorale, rapporté en pourcentage de 0 à 100 %.
Une population PDL1 forte sera celle qui a un score de proportion tumorale de >/=50%.
En utilisant les méthodes de Kaplan-Meier, les taux de survie à 6 mois et à 1 an pour chaque sous-groupe PDL1 seront rapportés avec des intervalles de confiance de 95 %.
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6 et 12 mois
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SG à 6 et 12 mois selon le statut PDL-1 (fort vs non fort)
Délai: 6 et 12 mois
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La coloration PD-L1 est appelée score de proportion tumorale, rapporté en pourcentage de 0 à 100 %.
Une population PDL1 forte sera constituée de ceux qui ont un score de proportion tumorale >/=50 %.
À l'aide des méthodes de Kaplan-Meier, les taux de survie à 6 mois et à 1 an pour chaque sous-groupe PDL1 seront rapportés avec des intervalles de confiance à 95 %.
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6 et 12 mois
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Survie sans progression (PFS2) à partir de la date de la première réponse à 6 et 12 mois
Délai: 6 et 12 mois
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La survie sans progression (PFS2) sera mesurée à partir de la première réponse (définie comme RC ou RP ou SD selon RECIST v1.1) jusqu'à la progression radiologique ou clinique, ou le décès quelle qu'en soit la cause (également appelée « durée du bénéfice clinique »).
Tout patient n'ayant pas de réponse ne sera pas inclus, et les patients survivants sans progression seront censurés à la date du dernier suivi.
Par les méthodes de Kaplan-Meier, les taux de PFS2 à 6 mois et à 1 an seront rapportés avec des intervalles de confiance à 95 %.
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6 et 12 mois
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PFS2 (À partir de la date de la première réponse) par sous-types histologiques (épidermoïde vs non épidermoïde)
Délai: à 6 et 12 mois
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La survie sans progression (PFS2) sera mesurée à partir de la première réponse (définie comme RC, RP ou SD selon RECIST v1.1) jusqu'à l'apparition de signes radiologiques ou cliniques de progression ou jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause (également connu sous le nom de "durée du bénéfice clinique").
Tout patient ne présentant pas de réponse ne sera pas inclus, et tout patient sans progression sera censuré à la date du dernier suivi.
En utilisant les méthodes de Kaplan-Meier, les taux de PFS2 à 6 mois et à 1 an pour chaque sous-groupe histologique (épidermoïde vs non-épidermoïde) seront rapportés avec des intervalles de confiance à 95%.
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à 6 et 12 mois
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Taux d'œsophagite évalués deux mois après l'administration de la dernière fraction de RT
Délai: deux mois après la dernière fraction de RT
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Les événements d'œsophagite seront déterminés par CTCAE v4.0.
La proportion de patients présentant une œsophagite de grade 2+ sera résumée avec un intervalle de confiance à 95% associé.
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deux mois après la dernière fraction de RT
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Délai |
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Identifier les biomarqueurs et les corréler avec le bénéfice clinique, tel que défini par RECIST v1.1
Délai: jusqu'à la fin des études (24 mois)
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jusqu'à la fin des études (24 mois)
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Évaluation de la réponse lésionnelle individuelle (CR/PR/PD/SD) déterminée par RECIST v1.1 pour évaluer l'effet abscopal entre le pembrolizumab et la RT
Délai: cycle 2 (semaine 8/9) et cycle 5 (semaine 17/18)
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cycle 2 (semaine 8/9) et cycle 5 (semaine 17/18)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Dr Merina Ahmed, Consultant Clinical Oncologist
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- CCR 4282
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