Pembrolizumab en palliatieve radiotherapie in de longen (PEAR)
Fase I dosisescalatie van pAlliatieve radiotherapie met anti-PD1-antilichaam Pembrolizumab bij thoracale tumoren
Longkanker is de op één na meest voorkomende vorm van kanker in Groot-Brittannië, waarbij jaarlijks ongeveer 43.500 nieuwe patiënten worden gediagnosticeerd. Ongeveer 69% van de patiënten wordt gediagnosticeerd met een gevorderd stadium van de ziekte en op dit moment wordt verwacht dat deze patiënten minder dan twaalf maanden zullen overleven. Deze statistieken tonen daarom de noodzaak aan van de ontwikkeling van nieuwe effectieve geneesmiddelen voor de behandeling van gevorderde longkanker.
Recente onderzoeksresultaten hebben de werkzaamheid van immunotherapie aangetoond bij de behandeling van verschillende soorten tumoren, waaronder longkanker. Het is bekend dat deze tumoren een hoog niveau van een glycoproteïne tot expressie brengen, PDL1 genaamd, dat een onderdeel is van de PD1-route. Bij kanker kan de PD1-route worden gekaapt door tumoren, waardoor het immuunsysteem wordt onderdrukt. Het doel van het nieuwe medicijn Pembrolizumab is om de PD1-route opnieuw te starten en het immuunsysteem te gebruiken om de kankercellen te helpen bestrijden. Er is ook aangetoond dat radiotherapie kanker veroorzaakt en de productie van eiwitten verhoogt die het immuunsysteem kunnen blokkeren. Daarom is voorgesteld dat de combinatie van nieuwe immunotherapiemiddelen zoals pembrolizumab en radiotherapie bij de behandeling van longkanker het mogelijk zal maken dat meer kankercellen via het immuunsysteem worden gedood.
Het doel van deze studie is om te zien of pembrolizumab veilig kan worden gecombineerd met standaard palliatieve radiotherapie bij patiënten met longkanker. Bovendien zullen de patiënten, zodra ze hun radiotherapiekuur hebben voltooid, alleen pembrolizumab blijven gebruiken en zal in het onderzoek worden bekeken hoe goed dit behandelingsregime de groei van de kanker kan beheersen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Risico en last voor patiënten
Patiënten in het eerste deel van dit onderzoek hebben kanker die niet langer reageert op standaardbehandelingen met geneesmiddelen tegen kanker. Het fase 1-karakter van dit onderzoek betekent dat de proefinterventie mogelijk geen bijkomend voordeel heeft voor patiënten die aan het onderzoek deelnemen.
Het onderzoek zelf brengt een aantal potentiële lasten met zich mee:
- Studiegeneesmiddel en radiotherapie:
Hoewel de veiligheidseffecten van het onderzoeksgeneesmiddel eerder zijn beoordeeld bij NSCLC, zijn de bijwerkingen veroorzaakt door de toevoeging van radiotherapie niet bevestigd. Deze risico's zullen zoveel mogelijk worden beheerst door voorzichtige dosisescalatie: zoals bij alle fase 1-onderzoeken zullen de gegevens van elk cohort worden beoordeeld door een veiligheidsbeoordelingscommissie voordat wordt besloten of de dosis voor volgende cohorten moet worden verhoogd.
Deelnemers zullen tijdens de onderzoeksbehandeling regelmatig worden beoordeeld door ervaren artsen. Er zullen uitgebreide veiligheidsbeoordelingen worden uitgevoerd.
- Last van frequente ziekenhuisbezoeken en tests:
Deelnemers aan dit onderzoek moeten om veiligheidsredenen regelmatig naar het ziekenhuis gaan, vooral aan het begin van het onderzoek, om te controleren op eventuele toxiciteit van de onderzoeksbehandeling. Bloedonderzoek, klinisch onderzoek, urineonderzoek, hematologie, biochemie en longfunctietesten maken deel uit van de veiligheidsbeoordeling. Bovendien kan bij sommige deelnemers voor onderzoeksdoeleinden worden gevraagd om extra bloed te laten afnemen; dit is niet verplicht voor deelname aan het onderzoek.
- Werving
Deelnemers krijgen door hun klinische teams informatie over dit onderzoek aangeboden als wordt aangenomen dat ze aan de toelatingscriteria voldoen (met betrekking tot gevorderde ziekte zonder therapeutische optie, geschikte prestatiestatus) en interesse tonen in deelname aan een experimenteel onderzoek. Er zal duidelijk worden gemaakt dat het onderzoek experimenteel van aard is en dat deelname aan het onderzoek niet noodzakelijkerwijs een therapeutisch voordeel oplevert. Ook zal duidelijk worden gemaakt dat als patiënten besluiten niet deel te nemen, dit geen gevolgen zal hebben voor hun toekomstige zorg. Patiënten krijgen voldoende tijd en informatie om een weloverwogen beslissing te nemen over deelname aan de studie. Alle patiënten die aan de studie deelnemen, zullen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.
4. Vertrouwelijkheid
Patiënten zullen worden gekoppeld aan een unieke identificatie, waarvan de code wordt bewaard in een met een wachtwoord beveiligde database die alleen door het onderzoeksteam wordt beheerd. Deze studie zal alleen in het Royal Marsden Hospital worden uitgevoerd. Onderzoeksbloed- en tumorgegevens zullen worden geanalyseerd door een team van het Institute of Cancer Research. Monsterverwerking vindt alleen plaats met behulp van de proef-ID. Er zal geen andere patiëntidentificeerbare informatie beschikbaar zijn op de onderzoeksmonsters. Onderzoekers hebben alleen toegang tot patiëntidentificeerbare informatie in met een wachtwoord beveiligde NHS-ziekenhuisnotities en databases.
5. Belangenverstrengeling
Patiënten kunnen voor het onderzoek worden gerekruteerd door degenen die betrokken waren bij hun eerdere klinische zorg. De onderzoekers verwachten om een aantal redenen geen belangenconflict tussen onderzoeks- en gezondheidszorgtaken: patiënten moeten hun volledige geïnformeerde toestemming geven voordat ze aan het onderzoek deelnemen, met name met betrekking tot de onbekende werkzaamheid van het onderzoeksgeneesmiddel. De patiënten die niet doorgaan met het onderzoek zullen, indien nodig, een relatie met het klinische team onderhouden voor symptoombeheersing. Aan het einde van het onderzoek kunnen patiënten desgewenst toegang krijgen tot de resultaten via de Royal Marsden-website. Indien zij dit aangeven, ontvangen zij tevens een schriftelijke samenvatting van de resultaten.
6. Gebruik van weefselmonsters in toekomstig onderzoek
Als deelnemers hun toestemming geven, worden eventuele overgebleven bloed- of weefselmonsters die niet nodig zijn voor dit onderzoek, bewaard voor toekomstig, niet-gespecificeerd onderzoek in overeenstemming met de voorschriften van de wet op menselijk weefsel. Voor toegang tot en gebruik van monsters voor onderzoeksdoeleinden is passende ethische goedkeuring vereist. Toekomstige onderzoekers zullen geen individuele patiënten kunnen identificeren op basis van hun biobankgegevens; er zal demografische en klinische informatie beschikbaar zijn.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
London, Verenigd Koninkrijk, SW3 6JJ
- NIHR Biomedical Research Centre at RM and ICR (https://www.cancerbrc.org/)
-
Sutton, Verenigd Koninkrijk, SM2 5PT
- NIHR Biomedical Research Centre at RM and ICR (https://www.cancerbrc.org/)
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor de proef.
- Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1.
- Histologisch geverifieerde NSCLC, waaronder plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom, adenosquameus of grootcellig anaplastisch carcinoom; waarvoor palliatieve radiotherapie vereist is waarvoor geen genezende therapie bestaat, zullen in de studie worden opgenomen.
- Patiënten mogen een extrathoracale aandoening hebben die niet onder de radiotherapie valt. Deze ziekte zal worden beoordeeld op abscopale respons
- Vermogen om een kuur met palliatieve radiotherapie van de longen te verdragen.
- Weefsel hebben verstrekt uit een weefselmonster uit het archief of een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie.
- Een prestatiestatus van 0-2 hebben op de ECOG-prestatieschaal.
- Demonstreer een adequate orgaanfunctie; alle screeningslaboratoria moeten binnen 10 dagen na bevestiging van geschiktheid worden uitgevoerd.
- De longfunctietesten van de patiënt bij baseline moeten een FEV1 > 0,8 l of > 30% hebben.
- Zie protocolsectie.
Uitsluitingscriteria:
- Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis behandeling.
- De diagnose immunodeficiëntie heeft of systemische behandeling met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgt binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
- Heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad binnen 4 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1 of is niet hersteld (d.w.z. ≤ graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
- Eerdere radiotherapie aan de long
Heeft eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestralingstherapie gehad binnen 4 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1 of is niet hersteld (d.w.z. ≤ graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.
Opmerking: Patiënten met neuropathie ≤ graad 2 vormen een uitzondering op dit criterium en komen mogelijk in aanmerking voor het onderzoek.
Opmerking: Als de patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moet hij of zij voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat met de behandeling wordt begonnen.
- Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of een actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
- Heeft actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis gekend. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrotende hersenmetastasen. metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt.
- Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling in de afgelopen 3 maanden nodig is, of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van een klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarbij systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Patiënten met vitiligo of opgeloste kinderastma/atopie zouden een uitzondering op deze regel vormen. Patiënten die het gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten van het onderzoek. Patiënten met hypothyreoïdie die stabiel is op hormoonsubstitutie of met het syndroom van Sjorgen zullen niet van het onderzoek worden uitgesloten.
- Heeft aanwijzingen voor interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
- Heeft eerder therapie gekregen met een antiPD1-, antiPDL1-, antiPDL2-, antiCD137- of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen4 (CTLA4) antilichaam (waaronder ipilimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes).
- Zie protocolsectie.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Ander
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Lage dosis radiotherapie-arm
Pembrolizumab en radiotherapie
|
Radiotherapie - Standaardbehandeling
Pembrolizumab - Proefbehandeling
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Hoge dosis radiotherapie-arm
Pembrolizumab en radiotherapie
|
Radiotherapie - Standaardbehandeling
Pembrolizumab - Proefbehandeling
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Toxiciteitsgraad van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) beoordeeld door CTCAEv4
Tijdsspanne: 2 maanden na de laatste fractie van de RT
|
De DLT-periode wordt gedefinieerd als het interval van 2 maanden na de laatste fractie van de RT (aan het begin van cyclus 4), met gebruik van CTCAE v4.0 voor acute toxiciteit. Voor deze studie wordt een DLT beschouwd als elke gebeurtenis van pneumonitis van ≥ graad 2. DLT's werden verzameld om de maximaal getolereerde dosis (MTD) te bepalen. De toxiciteitsgraad wordt aangegeven als het aandeel van de patiënten dat een DLT heeft gehad, berekend met een 95%-betrouwbaarheidsinterval. |
2 maanden na de laatste fractie van de RT
|
|
Maximaal getolereerde dosis (MTD) van Pembrolizumab die veilig gecombineerd kan worden met radiotherapie (RT) bij afwezigheid van dosislimiterende toxiciteit (DLT) beoordeeld door CTCAEv4
Tijdsspanne: 2 maanden na de laatste fractie van RT
|
De MTD werd bepaald door het testen van stijgende doses pembrolizumab (100 mg / 200 mg) en lage / hoge doses radiotherapie.
De MTD weerspiegelt de hoogste dosis bij afwezigheid van een DLT.
De DLT-periode wordt gedefinieerd als het interval van 2 maanden na de laatste fractie radiotherapie (aan het begin van cyclus 4), gebruikmakend van CTCAE v4.0 voor acute toxiciteit.
Voor deze studie zou een DLT worden beschouwd als elke gebeurtenis van pneumonitis ≥ graad 2.
|
2 maanden na de laatste fractie van RT
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progressievrije overleving na 6 en 12 maanden
Tijdsspanne: 6 en 12 maanden
|
Progressievrije overleving (PFS) wordt gemeten vanaf het begin van RT tot radiologisch of klinisch bewijs van progressie of anders overlijden door welke oorzaak dan ook.
Alle patiënten zonder ziekteprogressie worden gecensureerd op de datum van de laatste follow-up.
Met behulp van Kaplan-Meier-methoden worden PFS-percentages na 6 maanden en 1 jaar gerapporteerd met 95%-betrouwbaarheidsintervallen.
|
6 en 12 maanden
|
|
Totale Overleving na 6 en 12 Maanden
Tijdsspanne: 6 en 12 maanden
|
Overall survival (OS) wordt gemeten vanaf de start van RT tot overlijden door welke oorzaak dan ook; overlevende patiënten worden gecensureerd op de datum van laatste follow-up.
Met behulp van Kaplan-Meier-methoden worden overlevingspercentages na 6 maanden en 1 jaar gerapporteerd met 95%-betrouwbaarheidsintervallen.
|
6 en 12 maanden
|
|
PFS na 6 en 12 maanden volgens PDL-1-status (sterk versus niet-sterk)
Tijdsspanne: 6 en 12 maanden
|
PD-L1-kleuring wordt aangeduid als tumour proportion score, gerapporteerd als een percentage van 0-100%.
Een PDL1-sterke populatie is de groep met een tumour proportion score van >/=50%.
Met behulp van Kaplan-Meier-methoden worden overlevingskansen na 6 maanden en 1 jaar voor elke PDL1-subgroep gerapporteerd met 95%-betrouwbaarheidsintervallen.
|
6 en 12 maanden
|
|
OS na 6 en 12 maanden per PDL-1-status (sterk versus niet-sterk)
Tijdsspanne: 6 en 12 maanden
|
PD-L1-kleuring wordt de tumorproportiescore genoemd, gerapporteerd als een percentage van 0-100%.
Een PDL1-sterkepopulatie is de groep met een tumorproportiescore van >/=50%. Met behulp van Kaplan-Meier-methoden worden de overlevingskansen na 6 maanden en 1 jaar voor elke PDL1-subgroep gerapporteerd met 95% betrouwbaarheidsintervallen. |
6 en 12 maanden
|
|
Progressievrije overleving (PFS2) vanaf de datum van de eerste respons na 6 en 12 maanden
Tijdsspanne: 6 en 12 maanden
|
De progressievrije overleving (PFS2) zal worden gemeten vanaf de eerste respons (gedefinieerd als CR of PR of SD volgens RECIST v1.1) tot radiologisch of klinisch bewijs van progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook (ook wel "duur van klinisch voordeel" genoemd).
Patiënten die geen respons ervaren, worden niet meegenomen en patiënten die progressievrij zijn, worden gecensureerd op de datum van de laatste follow-up.
Met behulp van Kaplan-Meier-methoden worden PFS2-percentages na 6 maanden en 1 jaar gerapporteerd met 95%-betrouwbaarheidsintervallen.
|
6 en 12 maanden
|
|
PFS2 (Vanaf de datum van eerste respons) naar histologische subtypen (plaveiselcel vs niet-plaveiselcel)
Tijdsspanne: 6 en 12 maanden
|
Progressionvrije overleving (PFS2) wordt gemeten vanaf de eerste respons (gedefinieerd als CR of PR of SD volgens RECIST v1.1) tot radiologische of klinische evidentie van progressie of anders overlijden door welke oorzaak dan ook (ook bekend als "duur van klinisch voordeel").
Patiënten die geen respons vertonen, worden niet meegenomen en eventuele progressievrije overlevende patiënten worden gecensureerd op de laatste follow-updatum.
Met behulp van Kaplan-Meier-methoden worden de PFS2-percentages na 6 maanden en 1 jaar voor elke histologische subgroep (squameus versus niet-squameus) gerapporteerd met 95%-betrouwbaarheidsintervallen.
|
6 en 12 maanden
|
|
Slokdarmontstekingspercentages beoordeeld twee maanden na toediening van de laatste fractie van de radiotherapie
Tijdsspanne: twee maanden na de laatste fractie van radiotherapie
|
Bijwerkingen van oesofagitis worden bepaald volgens CTCAE v4.0.
Het aandeel patiënten met oesofagitis graad 2+ wordt samengevat met het bijbehorende 95%-betrouwbaarheidsinterval.
|
twee maanden na de laatste fractie van radiotherapie
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Identificeer biomarkers en correleer met klinisch voordeel, zoals gedefinieerd door RECIST v1.1
Tijdsspanne: via afronding van de studie (24 maanden)
|
via afronding van de studie (24 maanden)
|
|
Beoordeling van de individuele laesierespons (CR/PR/PD/SD), bepaald door RECIST v1.1, om het abscopale effect tussen pembrolizumab en RT te evalueren
Tijdsspanne: cyclus 2 (week 8/9) en cyclus 5 (week 17/18)
|
cyclus 2 (week 8/9) en cyclus 5 (week 17/18)
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Studie directeur: Dr Merina Ahmed, Consultant Clinical Oncologist
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- CCR 4282
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .