Pembrolizumab y radioterapia paliativa en pulmón (PEAR)
Aumento de dosis de fase I de radioterapia paliativa con anticuerpo anti-PD1 pembrolizumab en tumores torácicos
El cáncer de pulmón es el segundo cáncer más común en el Reino Unido, con alrededor de 43.500 nuevos pacientes diagnosticados cada año. Alrededor del 69% de los pacientes son diagnosticados con enfermedad en etapa avanzada y en la actualidad se espera que estos pacientes sobrevivan menos de 12 meses. Por tanto, estas estadísticas muestran la necesidad de desarrollar nuevos fármacos eficaces en el tratamiento del cáncer de pulmón avanzado.
Los resultados de ensayos recientes han demostrado la eficacia de la inmunoterapia en el tratamiento de varios tipos de tumores, incluido el cáncer de pulmón. Se sabe que estos tumores expresan un alto nivel de una glicoproteína llamada PDL1, que es un componente de la vía PD1. En el cáncer, la vía PD1 puede ser secuestrada por tumores, lo que lleva a la supresión del sistema inmunológico. El objetivo del nuevo fármaco Pembrolizumab es reiniciar la vía PD1 y utilizar el sistema inmunológico para ayudar a combatir las células cancerosas. También se ha demostrado que la radioterapia causa cáncer al aumentar la producción de proteínas que pueden bloquear el sistema inmunológico. Por lo tanto, se ha propuesto que la combinación de un nuevo agente de inmunoterapia como pembrolizumab y radioterapia en el tratamiento del cáncer de pulmón permitirá que el sistema inmunológico elimine más células cancerosas.
El propósito de este estudio es ver si pembrolizumab se puede combinar de forma segura con radioterapia paliativa estándar en pacientes con cáncer de pulmón. Además, una vez que los pacientes hayan completado su ciclo de radioterapia, permanecerán solo con pembrolizumab y el estudio analizará qué tan bien este régimen de tratamiento puede controlar el crecimiento del cáncer.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Riesgo y carga para los pacientes.
Los pacientes de la primera parte de este estudio tienen cáncer que ya no responde a los tratamientos estándar con medicamentos contra el cáncer. La naturaleza de fase 1 de este estudio significa que la intervención del ensayo puede no tener ningún beneficio adicional para los pacientes que participan en el estudio.
El estudio en sí conlleva una serie de cargas potenciales:
- Fármaco del estudio y radioterapia:
Aunque los efectos de seguridad de los fármacos del estudio se han evaluado previamente en el NSCLC, los efectos secundarios causados por la adición de radioterapia no están confirmados. Estos riesgos se gestionarán en la medida de lo posible mediante un aumento cauteloso de la dosis: como ocurre con todos los estudios de fase 1, un comité de revisión de seguridad revisará los datos de cada cohorte antes de decidir si se aumenta la dosis para las cohortes siguientes.
Los participantes serán revisados periódicamente por médicos experimentados mientras reciben el tratamiento del estudio. Se llevarán a cabo evaluaciones integrales de seguridad.
- Carga de visitas y pruebas hospitalarias frecuentes:
Los participantes en este estudio deben asistir al hospital con frecuencia, particularmente al inicio del estudio, por razones de seguridad para verificar cualquier toxicidad del tratamiento del estudio. Los análisis de sangre, exámenes clínicos, análisis de orina, hematología, bioquímica y pruebas de función pulmonar forman parte de la evaluación de seguridad. Además, para fines de investigación, es posible que se solicite a algunos participantes que se les extraiga sangre adicional; estas no serán obligatorias para ingresar al estudio.
- Reclutamiento
Sus equipos clínicos ofrecerán a los participantes información sobre este estudio si se considera que cumplen con los criterios de ingreso (con respecto a la enfermedad avanzada sin opción terapéutica, estado funcional adecuado) y expresan interés en participar en un estudio experimental. Se dejará claro que el estudio es de naturaleza experimental y que no necesariamente habrá un beneficio terapéutico por participar en el estudio. También quedará claro que, si los pacientes deciden no participar, su atención futura no se verá afectada. Los pacientes recibirán suficiente tiempo e información para tomar una decisión informada sobre su participación en el ensayo; todos los pacientes que ingresen al ensayo darán su consentimiento informado por escrito.
4. Confidencialidad
Los pacientes estarán vinculados a un identificador único cuyo código se guardará en una base de datos protegida con contraseña en poder únicamente del equipo del estudio. Este estudio se llevará a cabo únicamente en el Royal Marsden Hospital. Los datos de la investigación sobre tumores y sangre serán analizados por un equipo del Instituto de Investigación del Cáncer. El procesamiento de muestras se realizará utilizando únicamente el ID de prueba. No habrá otra información identificable del paciente disponible en las muestras del estudio. Los investigadores tendrán acceso a información identificable del paciente en notas y bases de datos del hospital del NHS protegidas con contraseña únicamente.
5. Conflicto de intereses
Los pacientes pueden ser reclutados para el estudio por aquellos involucrados en su atención clínica previa. Los investigadores no esperan conflictos de intereses entre la investigación y las tareas de atención médica por varias razones: los pacientes deben dar su consentimiento informado completo antes de ingresar al estudio, específicamente con respecto a la eficacia desconocida del fármaco del estudio. Aquellos pacientes que no continúen en el estudio mantendrán relación con el equipo clínico si así lo requiere el control de síntomas. Al finalizar el estudio, los pacientes podrán acceder a los resultados si lo desean, a través del sitio web de Royal Marsden. También se les enviará un resumen escrito de los resultados si así lo indican.
6. Uso de muestras de tejido en futuras investigaciones.
Si los participantes dan su consentimiento, cualquier muestra de sangre o tejido sobrante que no sea necesaria para este estudio se almacenará para futuras investigaciones no especificadas de acuerdo con las regulaciones de la ley de tejido humano. El acceso y el uso de muestras con fines de investigación requerirán la aprobación ética adecuada. Los futuros investigadores no podrán identificar pacientes individuales a partir de los datos de su biobanco; la información demográfica y clínica estará disponible.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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London, Reino Unido, SW3 6JJ
- NIHR Biomedical Research Centre at RM and ICR (https://www.cancerbrc.org/)
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Sutton, Reino Unido, SM2 5PT
- NIHR Biomedical Research Centre at RM and ICR (https://www.cancerbrc.org/)
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
- Tener una enfermedad medible según RECIST 1.1.
- Se reclutará en el ensayo el NSCLC verificado histológicamente, incluido el carcinoma de células escamosas, el adenocarcinoma, el carcinoma anaplásico adenoescamoso o de células grandes; que requiera radioterapia paliativa para el cual no existe una terapia curativa.
- Se permite que los pacientes tengan una enfermedad extratorácica que no se incluirá en el campo de la radioterapia. Esta enfermedad será evaluada para determinar la respuesta abscopal.
- Capacidad para tolerar un ciclo de radioterapia paliativa en el pulmón.
- Haber proporcionado tejido de una muestra de tejido de archivo o de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral.
- Tener un estado funcional de 0-2 en la escala de rendimiento ECOG.
- Demostrar una función orgánica adecuada; todos los análisis de laboratorio de detección deben realizarse dentro de los 10 días posteriores a la confirmación de elegibilidad.
- Las pruebas de función pulmonar del paciente al inicio del estudio deben tener un FEV1 > 0,8 l o > 30 %.
- Ver apartado de protocolo.
Criterio de exclusión:
- Actualmente participa o ha participado en un estudio de un agente en investigación o utiliza un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
- Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
- Ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a agentes administrados más de 4 semanas antes.
- Radioterapia previa al pulmón
Ha recibido previamente quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio del estudio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente.
Nota: Los pacientes con neuropatía ≤ Grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
Nota: Si el paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia.
- Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de piel, el carcinoma de células escamosas de piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
- Tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a los valores iniciales), no tengan evidencia de enfermedad cerebral nueva o agrandada. metástasis y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba.
- Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los pacientes con vitiligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los pacientes que requieran el uso de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serían excluidos del estudio. Los pacientes con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjorgen no serán excluidos del estudio.
- Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa.
- Ha recibido terapia previa con un anticuerpo antiPD1, antiPDL1, antiPDL2, antiCD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA4) (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o a las vías de los puntos de control).
- Ver apartado de protocolo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Otro
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo de radioterapia de dosis baja
Pembrolizumab y radioterapia
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Radioterapia - Tratamiento estándar
Pembrolizumab - Tratamiento de prueba
Otros nombres:
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Experimental: Brazo de radioterapia de dosis alta
Pembrolizumab y radioterapia
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Radioterapia - Tratamiento estándar
Pembrolizumab - Tratamiento de prueba
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de toxicidad de las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) evaluadas por CTCAEv4
Periodo de tiempo: 2 meses después de la última fracción de RT
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El período DLT se define como el intervalo de 2 meses posteriores a la fracción final de RT (al inicio del ciclo 4), utilizando CTCAE v4.0 para toxicidad aguda. Para este estudio, un DLT se consideraría como cualquier evento de neumonitis de grado ≥2. Los DLT se recogieron para determinar la dosis máxima tolerada (DMT). La tasa de toxicidad se expresará como la proporción de pacientes que han sufrido un DLT calculada con un intervalo de confianza del 95%. |
2 meses después de la última fracción de RT
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Dosis Máxima Tolerada (DMT) de Pembrolizumab que se Puede Combinar de Forma Segura con Radioterapia (RT) en Ausencia de Toxicidad Limitante de Dosis (TLD) Evaluada por CTCAEv4
Periodo de tiempo: 2 meses después de la fracción final de RT
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Se determinó la DMT mediante la evaluación de dosis crecientes de pembrolizumab (100 mg / 200 mg) y dosis bajas/altas de RT.
La DMT refleja la dosis más alta en ausencia de una DLT.
El período de DLT se define como el intervalo de 2 meses después de la fracción final de RT (al comienzo del ciclo 4), utilizando CTCAE v4.0 para toxicidad aguda.
Para este estudio, una DLT se consideraría como cualquier evento de neumonitis de grado ≥ 2.
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2 meses después de la fracción final de RT
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia Libre de Progresión a los 6 y 12 Meses
Periodo de tiempo: 6 y 12 meses
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La supervivencia libre de progresión (SLP) se medirá desde el inicio de la RT hasta la evidencia radiológica o clínica de progresión o muerte por cualquier causa.Cualquier paciente superviviente sin progresión será censurado en la fecha del último seguimiento.Mediante métodos de Kaplan-Meier, se informarán las tasas de SLP a los 6 meses y 1 año con intervalos de confianza del 95%.
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6 y 12 meses
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Supervivencia global a los 6 y 12 meses
Periodo de tiempo: 6 y 12 meses
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La supervivencia global (OS) se medirá desde el inicio de la RT hasta la muerte por cualquier causa; cualquier paciente que sobreviva será censurado en la última fecha de seguimiento.
Utilizando los métodos de Kaplan-Meier, se informarán las tasas de supervivencia a los 6 meses y al año con intervalos de confianza del 95%.
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6 y 12 meses
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SLP a los 6 y 12 meses según el estado de PDL-1 (fuerte vs no fuerte)
Periodo de tiempo: 6 y 12 meses
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La tinción de PD-L1 se denomina puntuación de proporción tumoral y se reporta como un porcentaje de 0-100%.
Una población con PDL1 fuerte será aquella que tenga una puntuación de proporción tumoral >/=50%.
Utilizando métodos Kaplan-Meier, se reportarán las tasas de supervivencia a los 6 meses y al año para cada subgrupo de PDL1 con intervalos de confianza del 95%.
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6 y 12 meses
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SV a los 6 y 12 meses según el estado de PD-L1 (fuerte vs no fuerte)
Periodo de tiempo: 6 y 12 meses
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La tinción de PD-L1 se denomina puntuación de proporción tumoral, reportada como un porcentaje de 0-100%.
Una población con PDL1 fuerte será aquella que tenga una puntuación de proporción tumoral ≥50%. Utilizando métodos de Kaplan-Meier, las tasas de supervivencia a los 6 meses y 1 año para cada subgrupo de PDL1 se reportarán con intervalos de confianza del 95%. |
6 y 12 meses
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Supervivencia Libre de Progresión (SLP2) desde la Fecha de la Primera Respuesta a los 6 y 12 Meses
Periodo de tiempo: 6 y 12 meses
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La supervivencia libre de progresión (PFS2) se medirá desde la primera respuesta (definida como RC o RP o EE usando RECIST v1.1) hasta la evidencia radiológica o clínica de progresión o muerte por cualquier causa (también conocida como "duración del beneficio clínico").
Cualquier paciente que no experimente una respuesta no será incluido, y cualquier paciente sobreviviente libre de progresión será censurado en la fecha de último seguimiento.
Utilizando métodos de Kaplan-Meier, se informarán las tasas de PFS2 a los 6 meses y 1 año con intervalos de confianza del 95%.
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6 y 12 meses
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SLP2 (Desde la fecha de la primera respuesta) por subtipos histológicos (escamoso vs no escamoso)
Periodo de tiempo: 6 y 12 meses
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"La supervivencia libre de progresión (SLP2) se medirá desde la primera respuesta (definida como RC, RP o EE según RECIST v1.1) hasta la evidencia radiológica o clínica de progresión o muerte por cualquier causa (también conocida como \"duración del beneficio clínico\").\nLos pacientes que no experimenten una respuesta no serán incluidos, y los pacientes que sobrevivan sin progresión serán censurados en la fecha del último seguimiento.\nUtilizando métodos de Kaplan-Meier, las tasas de SLP2 a los 6 meses y al año para cada subgrupo histológico (escamoso vs no escamoso) se informarán con intervalos de confianza del 95%."
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6 y 12 meses
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Tasas de esofagitis evaluadas dos meses después de la última fracción de RT administrada
Periodo de tiempo: dos meses después de la última fracción de RT
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Los eventos de esofagitis se determinarán según CTCAE v4.0.
La proporción de pacientes con esofagitis grado 2+ se resumirá con su correspondiente intervalo de confianza del 95%.
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dos meses después de la última fracción de RT
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Identificar biomarcadores y correlacionarlos con el beneficio clínico, según lo definido por RECIST v1.1
Periodo de tiempo: hasta la finalización del estudio (24 meses)
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hasta la finalización del estudio (24 meses)
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Evaluación de la respuesta de la lesión individual (CR/PR/PD/SD) determinada por RECIST v1.1 para evaluar el efecto abscopal entre pembrolizumab y RT
Periodo de tiempo: ciclo 2 (semana 8/9) y ciclo 5 (semana 17/18)
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ciclo 2 (semana 8/9) y ciclo 5 (semana 17/18)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Dr Merina Ahmed, Consultant Clinical Oncologist
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- CCR 4282
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