Pembrolizumab e radioterapia palliativa nel polmone (PEAR)
Aumento della dose di fase I della radioterapia palliativa con l'anticorpo anti-PD1 Pembrolizumab nei tumori toracici
Il cancro al polmone è il secondo tumore più comune nel Regno Unito con circa 43.500 nuovi pazienti diagnosticati ogni anno. A circa il 69% dei pazienti viene diagnosticata una malattia in stadio avanzato e attualmente ci si aspetta che questi pazienti sopravvivano per meno di 12 mesi. Queste statistiche mostrano quindi la necessità di sviluppare nuovi farmaci efficaci nel trattamento del cancro polmonare avanzato.
Recenti risultati di studi clinici hanno dimostrato l’efficacia dell’immunoterapia nel trattamento di diversi tipi di tumori, compreso il cancro ai polmoni. È noto che questi tumori esprimono un livello elevato di una glicoproteina chiamata PDL1 che è un componente della via PD1. Nel cancro la via PD1 può essere dirottata dai tumori che portano alla soppressione del sistema immunitario. Lo scopo del nuovo farmaco Pembrolizumab è riavviare la via PD1 e utilizzare il sistema immunitario per aiutare a combattere le cellule tumorali. È stato anche dimostrato che la radioterapia provoca il cancro aumentando la produzione delle proteine che possono bloccare il sistema immunitario. Pertanto è stato proposto che la combinazione di un nuovo agente immunoterapico come pembrolizumab e radioterapia nel trattamento del cancro ai polmoni consentirà di uccidere più cellule tumorali attraverso il sistema immunitario.
Lo scopo di questo studio è vedere se pembrolizumab può essere combinato in sicurezza con la radioterapia palliativa standard nei pazienti con cancro del polmone. Inoltre, una volta completato il ciclo di radioterapia, i pazienti continueranno a ricevere solo pembrolizumab e lo studio valuterà l'efficacia di questo regime terapeutico nel controllare la crescita del cancro.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Rischio e onere per i pazienti
I pazienti nella prima parte di questo studio hanno un cancro che non risponde più ai trattamenti farmacologici antitumorali standard. La natura di fase 1 di questo studio significa che l'intervento dello studio potrebbe non avere alcun beneficio aggiuntivo per i pazienti che prendono parte allo studio.
Lo studio stesso comporta una serie di potenziali oneri:
- Farmaco in studio e radioterapia:
Sebbene gli effetti sulla sicurezza del farmaco in studio siano stati precedentemente valutati nel NSCLC, gli effetti collaterali causati dall'aggiunta della radioterapia non sono confermati. Questi rischi saranno gestiti il più possibile mediante un cauto aumento della dose: come per tutti gli studi di fase 1, i dati di ciascuna coorte saranno esaminati da un comitato di revisione sulla sicurezza prima di decidere se aumentare la dose per le coorti successive.
I partecipanti verranno esaminati regolarmente da medici esperti durante il trattamento in studio. Verranno effettuate valutazioni approfondite per la sicurezza.
- Onere di frequenti visite ospedaliere ed esami:
I partecipanti a questo studio devono recarsi frequentemente in ospedale, in particolare all'inizio dello studio, per motivi di sicurezza per verificare eventuali tossicità del trattamento in studio. Fanno parte della valutazione della sicurezza esami del sangue, esami clinici, esami delle urine, ematologia, biochimica e test di funzionalità polmonare. Inoltre, a fini di ricerca ad alcuni partecipanti potrebbe essere chiesto di sottoporsi a prelievi di sangue aggiuntivi, questi non saranno obbligatori per l'ingresso nello studio.
- Reclutamento
Ai partecipanti verranno offerte informazioni su questo studio dai loro team clinici se si ritiene che soddisfino i criteri di ingresso (per quanto riguarda la malattia avanzata senza opzione terapeutica, performance status adeguato) ed esprimano interesse a prendere parte a uno studio sperimentale. Verrà chiarito che lo studio è di natura sperimentale e che la partecipazione allo studio non porterà necessariamente un beneficio terapeutico. Verrà inoltre chiarito che, qualora i pazienti decidessero di non partecipare, le loro cure future non saranno influenzate. Ai pazienti verranno concessi tempo e informazioni sufficienti per prendere una decisione informata sull'adesione allo studio, tutti i pazienti che accederanno allo studio forniranno il consenso informato scritto.
4. Riservatezza
I pazienti saranno collegati a un identificatore univoco il cui codice sarà conservato in un database protetto da password detenuto solo dal team di studio. Questo studio verrà eseguito solo presso il Royal Marsden Hospital. I dati relativi al sangue e ai tumori verranno analizzati da un team dell'Istituto di ricerca sul cancro. L'elaborazione dei campioni avverrà utilizzando solo l'ID della prova. Nessun'altra informazione identificabile del paziente sarà disponibile sui campioni di studio. Gli investigatori avranno accesso alle informazioni identificabili del paziente solo sulle note e sui database ospedalieri del NHS protetti da password.
5. Conflitto di interessi
I pazienti possono essere reclutati nello studio da coloro che erano coinvolti nella loro precedente assistenza clinica. I ricercatori non si aspettano un conflitto di interessi tra la ricerca e gli obblighi sanitari per una serie di ragioni: i pazienti devono dare il loro pieno consenso informato prima di entrare nello studio, in particolare per quanto riguarda l'efficacia sconosciuta del farmaco in studio. I pazienti che non continuano lo studio manterranno un rapporto con il team clinico, se necessario, per il controllo dei sintomi. Al termine dello studio, i pazienti potranno accedere ai risultati, se lo desiderano, attraverso il sito web Royal Marsden. Se indicato, verrà loro inviato anche un riassunto scritto dei risultati.
6. Utilizzo di campioni di tessuto nella ricerca futura
Se i partecipanti danno il loro consenso, eventuali campioni di sangue o tessuti rimanenti che non sono necessari per questo studio verranno conservati per future ricerche non specificate in linea con le normative sulla legge sui tessuti umani. L'accesso e l'utilizzo dei campioni per scopi di ricerca richiederanno un'appropriata approvazione etica. I futuri ricercatori non saranno in grado di identificare i singoli pazienti dai dati della loro biobanca, ma saranno disponibili informazioni demografiche e cliniche.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
-
London, Regno Unito, SW3 6JJ
- NIHR Biomedical Research Centre at RM and ICR (https://www.cancerbrc.org/)
-
Sutton, Regno Unito, SM2 5PT
- NIHR Biomedical Research Centre at RM and ICR (https://www.cancerbrc.org/)
-
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per la sperimentazione.
- Avere una malattia misurabile sulla base di RECIST 1.1.
- NSCLC verificato istologicamente, compreso carcinoma a cellule squamose, adenocarcinoma, carcinoma adenosquamoso o anaplastico a grandi cellule che richiede radioterapia palliativa per il quale non esiste una terapia curativa, verrà reclutato nello studio;
- Ai pazienti è consentita una malattia extratoracica che non sarà inclusa nel campo della radioterapia. Questa malattia sarà valutata per la risposta abscopale
- Capacità di tollerare un ciclo di radioterapia palliativa al polmone.
- Hanno fornito tessuto proveniente da un campione di tessuto d'archivio o da una biopsia centrale o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale.
- Avere uno stato di prestazione pari a 0-2 sulla scala di prestazione ECOG.
- Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi, tutti gli esami di screening devono essere eseguiti entro 10 giorni dalla conferma dell'idoneità.
- I test di funzionalità polmonare del paziente al basale dovrebbero avere un FEV1 > 0,8 L o > 30%.
- Vedi la sezione protocollo.
Criteri di esclusione:
- Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizzando un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
- Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento di prova.
- Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del Giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
- Precedente radioterapia al polmone
Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia nelle 4 settimane precedenti il Giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.
Nota: i pazienti con neuropatia di grado ≤ 2 costituiscono un'eccezione a questo criterio e possono essere idonei per lo studio.
Nota: se il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicazioni derivanti dall'intervento prima di iniziare la terapia.
- Presenta un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
- Presenta metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che eventuali sintomi neurologici siano tornati ai valori basali), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite metastasi e non utilizzano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova.
- Presenta una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. I pazienti con vitiligine o con asma/atopia infantile risolta costituirebbero un’eccezione a questa regola. I pazienti che richiedono l'uso di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non verrebbero esclusi dallo studio. I pazienti con ipotiroidismo stabile alla terapia ormonale sostitutiva o con sindrome di Sjorgen non saranno esclusi dallo studio.
- Presenta evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
- Ha ricevuto una precedente terapia con un anticorpo antiPD1, antiPDL1, antiPDL2, antiCD137 o antiantigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie dei checkpoint).
- Vedi la sezione protocollo.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Altro
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: Braccio per radioterapia a basso dosaggio
Pembrolizumab e radioterapia
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Radioterapia - Trattamento standard
Pembrolizumab - Trattamento di prova
Altri nomi:
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Sperimentale: Braccio per radioterapia ad alte dosi
Pembrolizumab e radioterapia
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Radioterapia - Trattamento standard
Pembrolizumab - Trattamento di prova
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Tasso di tossicità delle tossicità dose-limitanti (DLT) valutate mediante CTCAEv4
Lasso di tempo: 2 mesi dopo la frazione finale di RT
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Il periodo di DLT è definito come l'intervallo di 2 mesi successivo alla frazione finale della RT (all'inizio del ciclo 4), utilizzando CTCAE v4.0 per la tossicità acuta. Per questo studio, una DLT sarebbe considerata qualsiasi evento di polmonite di grado ≥ 2. Le DLT sono state raccolte per determinare la Dose Massima Tollorata (MTD). Il tasso di tossicità sarà indicato come la proporzione di pazienti che hanno avuto una DLT calcolata con un intervallo di confidenza del 95%. |
2 mesi dopo la frazione finale di RT
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Dose massima tollerata (MTD) di pembrolizumab che può essere combinata in sicurezza con la radioterapia (RT) in assenza di tossicità dose-limitante (DLT) valutata tramite CTCAEv4
Lasso di tempo: 2 mesi dopo la frazione finale di RT
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MTD è stata determinata testando dosi crescenti di pembrolizumab (100 mg / 200 mg) e dosi basse/alle di RT.
L'MTD riflette la dose più alta in assenza di un DLT.
Il periodo DLT è definito come l'intervallo di 2 mesi successivi all'ultima frazione di RT (all'inizio del ciclo 4), utilizzando CTCAE v4.0 per la tossicità acuta.
Per questo studio, un DLT verrebbe considerato come qualsiasi evento di polmonite di grado ≥ 2.
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2 mesi dopo la frazione finale di RT
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Sopravvivenza libera da progressione a 6 e 12 mesi
Lasso di tempo: 6 e 12 mesi
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La sopravvivenza libera da progressione (PFS) sarà misurata dall'inizio della RT fino all'evidenza radiologica o clinica di progressione o al decesso per qualsiasi causa.
I pazienti sopravvissuti senza progressione saranno censurati all'ultima data di follow-up. Utilizzando i metodi di Kaplan-Meier, i tassi di PFS a 6 mesi e 1 anno saranno riportati con intervalli di confidenza al 95%. |
6 e 12 mesi
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Sopravvivenza Globale a 6 e 12 Mesi
Lasso di tempo: 6 e 12 mesi
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La sopravvivenza globale (OS) sarà misurata dall'inizio della RT fino al decesso per qualsiasi causa; eventuali pazienti ancora in vita saranno censurati all'ultima data di follow-up.
Utilizzando il metodo di Kaplan-Meier, i tassi di sopravvivenza a 6 mesi e a 1 anno saranno riportati con intervalli di confidenza al 95%.
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6 e 12 mesi
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PFS a 6 e 12 mesi secondo lo stato di PDL-1 (forte vs non forte)
Lasso di tempo: 6 e 12 mesi
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La colorazione PD-L1 viene definita come punteggio di proporzione tumorale, riportato come percentuale compresa tra 0 e 100%.
Una popolazione PDL1 forte sarà costituita da coloro che hanno un punteggio di proporzione tumorale >/=50%.
Utilizzando i metodi Kaplan-Meier, i tassi di sopravvivenza a 6 mesi e 1 anno per ciascun sottogruppo PDL1 saranno riportati con intervalli di confidenza al 95%.
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6 e 12 mesi
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OS a 6 e 12 mesi in base allo stato di PDL-1 (Forte vs Non-forte)
Lasso di tempo: 6 e 12 mesi
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La colorazione PD-L1 è definita come punteggio di proporzione tumorale, riportato come percentuale da 0-100%.
Una popolazione PD-L1 forte sarà quella con un punteggio di proporzione tumorale >/=50%.
Utilizzando i metodi di Kaplan-Meier, i tassi di sopravvivenza a 6 mesi e a 1 anno per ciascun sottogruppo PD-L1 saranno riportati con intervalli di confidenza al 95%.
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6 e 12 mesi
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Sopravvivenza libera da progressione (PFS2) dalla data della prima risposta a 6 e 12 mesi
Lasso di tempo: 6 e 12 mesi
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La sopravvivenza libera da progressione (PFS2) sarà misurata dalla prima risposta (definita come RC, RP o SD secondo RECIST v1.1) fino all'evidenza radiologica o clinica di progressione o al decesso per qualsiasi causa (nota anche come "durata del beneficio clinico").
I pazienti che non ottengono una risposta non saranno inclusi, e i pazienti senza progressione verranno censurati all'ultima data di follow-up. Utilizzando i metodi di Kaplan-Meier, i tassi di PFS2 a 6 mesi e 1 anno saranno riportati con intervalli di confidenza al 95%. |
6 e 12 mesi
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PFS2 (dalla data della prima risposta) per sottotipi istologici (squamoso vs non squamoso)
Lasso di tempo: 6 e 12 mesi
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La sopravvivenza libera da progressione (PFS2) sarà misurata dalla prima risposta (definita come CR o PR o SD secondo RECIST v1.1) fino alla progressione radiologica o clinica o al decesso per qualsiasi causa (nota anche come "durata del beneficio clinico").
I pazienti che non ottengono una risposta non saranno inclusi, e i pazienti vivi senza progressione saranno censurati all'ultima data di follow-up.
Utilizzando i metodi di Kaplan-Meier, i tassi di PFS2 a 6 mesi e 1 anno per ciascun sottogruppo istologico (squamoso vs non squamoso) saranno riportati con intervalli di confidenza al 95%.
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6 e 12 mesi
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Tassi di esofagite valutati due mesi dopo l'ultima frazione di RT somministrata
Lasso di tempo: due mesi dopo l'ultima frazione di RT
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Gli eventi di esofagite saranno determinati secondo CTCAE v4.0.
La proporzione di pazienti con esofagite di grado 2+ sarà riassunta con l'intervallo di confidenza al 95% associato.
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due mesi dopo l'ultima frazione di RT
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
|---|---|
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Identificare i biomarcatori e correlarli con il beneficio clinico, come definito da RECIST v1.1
Lasso di tempo: attraverso il completamento degli studi (24 mesi)
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attraverso il completamento degli studi (24 mesi)
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Valutazione della risposta della lesione individuale (CR/PR/PD/SD) determinata da RECIST v1.1 per valutare l'effetto abscopale tra pembrolizumab e RT
Lasso di tempo: ciclo 2 (settimana 8/9) e ciclo 5 (settimana 17/18)
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ciclo 2 (settimana 8/9) e ciclo 5 (settimana 17/18)
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Direttore dello studio: Dr Merina Ahmed, Consultant Clinical Oncologist
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- CCR 4282
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