Vliv cvičení u parkinsonismu

Parkinsonova nemoc (PD) je nevyléčitelná neurodegenerativní porucha postihující přibližně 1 milion dospělých v USA a přibližně 80 000 veteránů. PD způsobuje významnou nemocnost způsobenou motorickými a nemotorickými symptomy v průběhu svého dlouhodobého průběhu s roční ekonomickou zátěží 14 miliard USD jen v USA. Motorické symptomy spojené se ztrátou dopaminergních neuronů u PD lze dočasně zlepšit léky nahrazujícími dopamin, ale terapie modifikující onemocnění, které oddalují nebo zabraňují ztrátě neuronů, chybí a jsou velmi potřebné. Cvičení je slibné jako terapie modifikující onemocnění, protože chrání dopaminergní neurony ve zvířecích modelech PD a bylo spojeno s měřením neuroplasticity u pacientů s PD. Bohužel více než polovina dopaminergních neuronů v substantia nigra je ztracena dříve, než se objeví motorické symptomy, takže je obtížné identifikovat pacienty dostatečně včas, aby mohli mít prospěch z potenciálně modifikujících terapií. Časnou "prodromální" PD lze identifikovat pomocí nemotorických znaků včetně čichové dysfunkce a dalších biomarkerů, jako jsou abnormality zobrazování mozku pomocí transportéru dopaminu (DaT), které jsou zjevné roky před motorickými příznaky. Tyto strategie by však bylo obtížné a nákladné implementovat na úrovni populace, aniž by se nejprve identifikovali vysoce rizikové osoby pro screening. Běžně předepisovaná antipsychotika blokující dopamin způsobují vysilující motorickou dysfunkci podobnou PD, kterou je obtížné léčit, a u některých pacientů může toto zjištění sloužit jako „zátěžový test“ pro selhávání dopaminergních sítí, které demaskují symptomy dlouho předtím, než by se normálně objevily. Identifikace prodromální PD u pacientů s parkinsonismem vyvolaným léky nabízí jedinečnou a neprozkoumanou příležitost pro včasnou intervenci.

V navrhovaných studiích budou výzkumníci používat víceúrovňovou screeningovou strategii s nenákladným a neinvazivním čichovým testováním u pacientů s parkinsonismem vyvolaným drogami následovanou zobrazením DaT u jedinců s čichovým postižením k identifikaci kohorty pacientů s předpokládanou prodromální PD. Subjekty s předpokládanou prodromální PD budou poté randomizovány k domácí cvičební intervenci ({5}krát týdně aerobní chůze potvrzená vzdálenými monitory aktivity) nebo k žádné intervenci. V této kohortě budou vyšetřovatelé hodnotit: 1) Krátkodobé symptomatické účinky cvičení na motorické funkce u drogově indukovaného parkinsonismu pomocí standardních klinických měření (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) a kvantitativního hodnocení chůze po 8 týdnech intervence; 2) potenciální účinek modifikující onemocnění po 52 týdnech cvičení porovnáním rychlosti změny v kvantitativním zobrazování DaT; a 3) mechanismy a biochemické koreláty změn vyvolaných cvičením pomocí panelu sérových biomarkerů implikovaných při cvičení a/nebo riziku PD včetně neurotrofického faktoru odvozeného z mozku, kyseliny močové a apolipoproteinu A1. Rozdíly v rychlosti změny mezi skupinami budou posouzeny pomocí nezávislých výběrových t-testů a lineárních modelů smíšených efektů přizpůsobených věku a pohlaví. Předběžná data výzkumníků prokazují silnou souvislost mezi čichovým poškozením a abnormálním zobrazováním DaT u parkinsonismu vyvolaného léky. Na základě výpočtů výkonu, které umožňují 20% vyřazení, vyšetřovatelé vyšetří přibližně 250 subjektů s drogami vyvolaným parkinsonismem pomocí čichového testování, s očekáváním, že přibližně 88 bude mít abnormální zobrazení DaT a souhlasí s účastí v intervenční studii.

Antipsychotika jsou široce předepisována pro rostoucí seznam schválených indikací a off-label použití, včetně bipolární poruchy, deprese a posttraumatické stresové poruchy. Studium drogově indukovaných pacientů s parkinsonismem s prodromální PD nám umožní identifikovat, kteří jedinci jsou ohroženi, charakterizovat přirozenou historii progrese a vyhodnotit vhodné strategie léčby v nejranějších stádiích PD. Cvičení jako domnělá terapie modifikující onemocnění nabízí významné výhody včetně ceny, snadného přístupu a nedostatku toxicity ve srovnání s neprokázanými farmakologickými intervencemi, zejména pokud je nabízeno dostatečně včas, aby mělo významný klinický dopad.