Effect van lichaamsbeweging bij parkinsonisme

De ziekte van Parkinson (PD) is een ongeneeslijke neurodegeneratieve aandoening die ongeveer 1 miljoen Amerikaanse volwassenen en ongeveer 80.000 veteranen treft. PD veroorzaakt aanzienlijke morbiditeit als gevolg van motorische en niet-motorische symptomen gedurende het langdurige verloop ervan, met een jaarlijkse economische last van $ 14 miljard alleen al in de VS. Motorische symptomen geassocieerd met verlies van dopaminerge neuronen bij de ziekte van Parkinson kunnen tijdelijk worden verbeterd met dopamine-vervangende medicijnen, maar ziektemodificerende therapieën die neuronaal verlies vertragen of voorkomen, ontbreken en zijn hard nodig. Oefening is veelbelovend als een ziektemodificerende therapie omdat het dopaminerge neuronen beschermt in diermodellen van PD en in verband is gebracht met metingen van neuroplasticiteit bij PD-patiënten. Helaas gaat meer dan de helft van de dopaminerge neuronen in de substantia nigra verloren voordat motorische symptomen optreden, waardoor het moeilijk wordt om patiënten vroeg genoeg te identificeren om te profiteren van mogelijk ziektemodificerende therapieën. Vroege "prodromale" PD kan worden geïdentificeerd met behulp van niet-motorische kenmerken, waaronder olfactorische disfunctie en andere biomarkers zoals afwijkingen in de beeldvorming van de hersenen van de dopaminetransporter (DaT) die jaren vóór motorische symptomen zichtbaar zijn. Deze strategieën zouden echter moeilijk en kostbaar zijn om op populatieniveau te implementeren zonder eerst personen met een hoog risico voor screening te identificeren. Gewoonlijk voorgeschreven dopamine-blokkerende antipsychotica veroorzaken slopende PD-achtige motorische disfunctie die moeilijk te behandelen is, en bij sommige patiënten kan deze bevinding dienen als een "stresstest" voor falende dopaminerge netwerken die symptomen ontmaskeren lang voordat ze normaal zouden verschijnen. Het identificeren van prodromale PD bij door drugs geïnduceerde parkinsonismepatiënten biedt een unieke en onontgonnen mogelijkheid voor vroege interventie.

In de voorgestelde studies zullen de onderzoekers een gelaagde screeningstrategie toepassen met goedkope en niet-invasieve reuktesten bij door drugs geïnduceerde parkinsonismepatiënten, gevolgd door DaT-beeldvorming bij personen met reukstoornissen om een ​​cohort van patiënten met vermoedelijke prodromale PD te identificeren. Proefpersonen met vermoedelijke prodromale PD worden vervolgens gerandomiseerd naar een thuisgebaseerde oefeninterventie ({5} keer per week aëroob wandelen bevestigd door activiteitsmonitors op afstand) of geen interventie. In dit cohort zullen de onderzoekers het volgende beoordelen: 1) Symptomatische effecten op korte termijn van lichaamsbeweging op de motorische functie bij door drugs geïnduceerd parkinsonisme met behulp van standaard klinische metingen (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) en kwantitatieve gangbeoordelingen na 8 weken interventie; 2) een mogelijk ziektemodificerend effect na 52 weken lichaamsbeweging door de mate van verandering in kwantitatieve DaT-beeldvorming te vergelijken; en 3) de mechanismen en biochemische correlaten van door inspanning geïnduceerde veranderingen met behulp van een panel van serumbiomarkers die betrokken zijn bij inspanning en/of PD-risico, waaronder van de hersenen afgeleide neurotrofe factor, urinezuur en apolipoproteïneA1. Verschillen in de snelheid van verandering tussen groepen zullen worden beoordeeld met behulp van onafhankelijke steekproeven t-tests en lineaire modellen met gemengde effecten die corrigeren voor leeftijd en geslacht. De voorlopige gegevens van de onderzoekers tonen een sterk verband aan tussen reukstoornis en abnormale DaT-beeldvorming bij door drugs geïnduceerd parkinsonisme. Op basis van powerberekeningen die rekening houden met een uitval van 20%, zullen de onderzoekers ongeveer 250 door drugs geïnduceerde Parkinson-patiënten screenen met behulp van olfactorische testen, met de verwachting dat ongeveer 88 abnormale DaT-beeldvorming zullen hebben en ermee instemmen om deel te nemen aan de interventiestudie.

Antipsychotica worden op grote schaal voorgeschreven voor een groeiende lijst van goedgekeurde indicaties en off-label toepassingen, waaronder bipolaire stoornis, depressie en posttraumatische stressstoornis. Het bestuderen van door drugs geïnduceerde parkinsonismepatiënten met prodromale PD zal ons in staat stellen te identificeren welke individuen risico lopen, de natuurlijke geschiedenis van progressie karakteriseren en geschikte managementstrategieën evalueren in de vroegste stadia van PD. Oefening als vermeende ziektemodificerende therapie biedt aanzienlijke voordelen, waaronder kosten, gemakkelijke toegang en gebrek aan toxiciteit in vergelijking met onbewezen farmacologische interventies, vooral als ze vroeg genoeg worden aangeboden om een ​​zinvolle klinische impact te hebben.