Effetto dell'esercizio nel parkinsonismo

La malattia di Parkinson (PD) è una malattia neurodegenerativa incurabile che colpisce circa 1 milione di adulti statunitensi e circa 80.000 veterani. Il morbo di Parkinson causa una significativa morbilità dovuta a sintomi motori e non motori durante il suo decorso prolungato con un onere economico annuo di 14 miliardi di dollari solo negli Stati Uniti. I sintomi motori associati alla perdita di neuroni dopaminergici nel morbo di Parkinson possono essere temporaneamente migliorati con i farmaci sostitutivi della dopamina, ma mancano e sono assolutamente necessarie terapie modificanti la malattia che ritardano o prevengono la perdita neuronale. L'esercizio fisico è promettente come terapia modificante la malattia perché protegge i neuroni dopaminergici nei modelli animali di PD ed è stato associato a misure di neuroplasticità nei pazienti con PD. Sfortunatamente, più della metà dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra viene persa prima che si manifestino i sintomi motori, rendendo difficile identificare i pazienti abbastanza presto da beneficiare di terapie potenzialmente modificanti la malattia. Il PD "prodromico" precoce può essere identificato utilizzando caratteristiche non motorie tra cui la disfunzione olfattiva e altri biomarcatori come le anomalie dell'imaging cerebrale del trasportatore della dopamina (DaT) che sono evidenti anni prima dei sintomi motori. Tuttavia, queste strategie sarebbero difficili e costose da implementare a livello di popolazione senza prima identificare gli individui ad alto rischio per lo screening. I farmaci antipsicotici bloccanti la dopamina comunemente prescritti causano una disfunzione motoria debilitante simile al morbo di Parkinson che è difficile da trattare, e in alcuni pazienti questa scoperta può servire come "stress test" per il fallimento delle reti dopaminergiche che smascherano i sintomi molto prima che compaiano normalmente. Identificare il PD prodromico tra i pazienti con parkinsonismo indotto da farmaci offre un'opportunità unica e inesplorata per un intervento precoce.

Negli studi proposti, i ricercatori impiegheranno una strategia di screening a più livelli con test olfattivi poco costosi e non invasivi in ​​​​pazienti con parkinsonismo indotto da farmaci seguiti da imaging DaT in soggetti con compromissione olfattiva per identificare una coorte di pazienti con presunto PD prodromico. I soggetti con presunto PD prodromico verranno quindi randomizzati a un intervento di esercizio a casa ({5} volte la camminata aerobica settimanale confermata da monitor di attività a distanza) o nessun intervento. In questa coorte, i ricercatori valuteranno: 1) Effetti sintomatici a breve termine dell'esercizio sulla funzione motoria nel parkinsonismo indotto da farmaci utilizzando misure cliniche standard (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) e valutazioni quantitative dell'andatura dopo 8 settimane di intervento; 2) un potenziale effetto modificante la malattia dopo 52 settimane di esercizio confrontando il tasso di cambiamento nell'imaging quantitativo di DaT; e 3) i meccanismi e le correlazioni biochimiche dei cambiamenti indotti dall'esercizio utilizzando un pannello di biomarcatori sierici implicati nell'esercizio e/o nel rischio di PD, tra cui il fattore neurotrofico derivato dal cervello, l'acido urico e l'apolipoproteina A1. Le differenze nel tasso di variazione tra i gruppi saranno valutate utilizzando test t di campioni indipendenti e modelli lineari a effetti misti aggiustati per età e sesso. I dati preliminari dei ricercatori dimostrano una forte associazione tra compromissione olfattiva e imaging DaT anormale nel parkinsonismo indotto da farmaci. Sulla base di calcoli di potenza che consentono un abbandono del 20%, gli investigatori esamineranno circa 250 soggetti con parkinsonismo indotto da farmaci utilizzando test olfattivi, con l'aspettativa che circa 88 avranno immagini DaT anormali e accetteranno di partecipare alla sperimentazione di intervento.

I farmaci antipsicotici sono ampiamente prescritti per un elenco crescente di indicazioni approvate e usi off-label tra cui disturbo bipolare, depressione e disturbo da stress post-traumatico. Studiare i pazienti con parkinsonismo indotto da farmaci con PD prodromico ci consentirà di identificare quali individui sono a rischio, caratterizzare la storia naturale della progressione e valutare strategie di gestione appropriate nelle prime fasi del PD. L'esercizio fisico come presunta terapia modificante la malattia offre vantaggi significativi tra cui costi, facilità di accesso e mancanza di tossicità rispetto a interventi farmacologici non provati, specialmente se offerti abbastanza presto da avere un impatto clinico significativo.