Efecto del ejercicio en el parkinsonismo

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo incurable que afecta aproximadamente a 1 millón de adultos estadounidenses y alrededor de 80 000 veteranos. La EP causa una morbilidad significativa debido a síntomas motores y no motores a lo largo de su curso prolongado con una carga económica anual de $14 mil millones solo en los EE. UU. Los síntomas motores asociados con la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la EP pueden mejorar temporalmente con medicamentos que reemplazan la dopamina, pero faltan terapias modificadoras de la enfermedad que retrasen o prevengan la pérdida neuronal y son muy necesarias. El ejercicio es prometedor como terapia modificadora de la enfermedad porque protege las neuronas dopaminérgicas en modelos animales de EP y se ha asociado con medidas de neuroplasticidad en pacientes con EP. Desafortunadamente, más de la mitad de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra se pierden antes de que se presenten los síntomas motores, lo que dificulta identificar a los pacientes lo suficientemente temprano como para beneficiarse de terapias potencialmente modificadoras de la enfermedad. La EP "prodrómica" temprana se puede identificar utilizando características no motoras, incluida la disfunción olfativa y otros biomarcadores, como anomalías en las imágenes cerebrales del transportador de dopamina (DaT) que son aparentes años antes de los síntomas motores. Sin embargo, estas estrategias serían difíciles y costosas de implementar a nivel de población sin identificar primero a las personas de alto riesgo para la detección. Los fármacos antipsicóticos que bloquean la dopamina que se recetan comúnmente causan una disfunción motora debilitante similar a la EP que es difícil de tratar y, en algunos pacientes, este hallazgo puede servir como una "prueba de esfuerzo" para las redes dopaminérgicas que fallan y desenmascaran los síntomas mucho antes de que aparezcan normalmente. La identificación de la EP prodrómica entre los pacientes con parkinsonismo inducido por fármacos ofrece una oportunidad única e inexplorada para la intervención temprana.

En los estudios propuestos, los investigadores emplearán una estrategia de detección escalonada con pruebas olfatorias no invasivas y de bajo costo en pacientes con parkinsonismo inducido por fármacos, seguido de imágenes DaT en personas con deterioro del olfato para identificar una cohorte de pacientes con EP prodrómica presunta. Los sujetos con presunta EP prodrómica luego serán asignados aleatoriamente a una intervención de ejercicio en el hogar ({5} caminatas aeróbicas semanales confirmadas por monitores de actividad remotos) o ninguna intervención. En esta cohorte, los investigadores evaluarán: 1) los efectos sintomáticos a corto plazo del ejercicio sobre la función motora en el parkinsonismo inducido por fármacos usando medidas clínicas estándar (Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson) y evaluaciones cuantitativas de la marcha después de 8 semanas de intervención; 2) un posible efecto modificador de la enfermedad después de 52 semanas de ejercicio al comparar la tasa de cambio en las imágenes DaT cuantitativas; y 3) los mecanismos y correlatos bioquímicos de los cambios inducidos por el ejercicio utilizando un panel de biomarcadores séricos implicados en el ejercicio y/o el riesgo de EP, incluidos el factor neurotrófico derivado del cerebro, el ácido úrico y la apolipoproteína A1. Las diferencias en la tasa de cambio entre los grupos se evaluarán mediante pruebas t de muestras independientes y modelos lineales de efectos mixtos que se ajustan por edad y sexo. Los datos preliminares de los investigadores demuestran una fuerte asociación entre el deterioro del olfato y las imágenes DaT anormales en el parkinsonismo inducido por fármacos. Con base en los cálculos de potencia que permiten un 20 % de abandono, los investigadores evaluarán a aproximadamente 250 sujetos con parkinsonismo inducido por fármacos mediante pruebas olfativas, con la expectativa de que aproximadamente 88 tendrán imágenes DaT anormales y aceptarán participar en el ensayo de intervención.

Los medicamentos antipsicóticos se prescriben ampliamente para una lista cada vez mayor de indicaciones aprobadas y usos no aprobados, incluidos el trastorno bipolar, la depresión y el trastorno de estrés postraumático. El estudio de pacientes con parkinsonismo inducido por fármacos con EP prodrómica nos permitirá identificar qué individuos están en riesgo, caracterizar la historia natural de la progresión y evaluar las estrategias de manejo adecuadas en las etapas más tempranas de la EP. El ejercicio como una supuesta terapia modificadora de la enfermedad ofrece ventajas significativas, incluido el costo, la facilidad de acceso y la falta de toxicidad en comparación con las intervenciones farmacológicas no probadas, especialmente si se ofrece lo suficientemente temprano como para tener un impacto clínico significativo.