Effet de l'exercice dans le parkinsonisme

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative incurable affectant environ 1 million d'adultes américains et environ 80 000 vétérans. La maladie de Parkinson entraîne une morbidité importante due à des symptômes moteurs et non moteurs tout au long de son évolution prolongée avec un fardeau économique annuel de 14 milliards de dollars aux États-Unis seulement. Les symptômes moteurs associés à la perte de neurones dopaminergiques dans la MP peuvent être temporairement améliorés avec des médicaments remplaçant la dopamine, mais les traitements modificateurs de la maladie qui retardent ou préviennent la perte neuronale font défaut et sont cruellement nécessaires. L'exercice est prometteur en tant que traitement modificateur de la maladie, car il protège les neurones dopaminergiques dans les modèles animaux de MP et a été associé à des mesures de neuroplasticité chez les patients atteints de MP. Malheureusement, plus de la moitié des neurones dopaminergiques de la substantia nigra sont perdus avant l'apparition des symptômes moteurs, ce qui rend difficile l'identification des patients suffisamment tôt pour bénéficier de thérapies potentiellement modificatrices de la maladie. La MP "prodromique" précoce peut être identifiée à l'aide de caractéristiques non motrices, notamment le dysfonctionnement olfactif et d'autres biomarqueurs tels que les anomalies d'imagerie cérébrale du transporteur de dopamine (DaT) qui apparaissent des années avant les symptômes moteurs. Cependant, ces stratégies seraient difficiles et coûteuses à mettre en œuvre au niveau de la population sans d'abord identifier les personnes à haut risque pour le dépistage. Les antipsychotiques bloquant la dopamine couramment prescrits provoquent un dysfonctionnement moteur débilitant de type MP qui est difficile à traiter, et chez certains patients, cette découverte peut servir de «test de stress» pour les réseaux dopaminergiques défaillants démasquant les symptômes bien avant qu'ils n'apparaissent normalement. L'identification de la MP prodromique chez les patients atteints de parkinsonisme d'origine médicamenteuse offre une opportunité unique et inexplorée d'intervention précoce.

Dans les études proposées, les chercheurs utiliseront une stratégie de dépistage à plusieurs niveaux avec des tests olfactifs peu coûteux et non invasifs chez les patients atteints de parkinsonisme induit par les médicaments, suivis d'une imagerie DaT chez les personnes présentant une déficience olfactive pour identifier une cohorte de patients atteints de MP prodromique présumée. Les sujets avec une MP prodromique présumée seront ensuite randomisés pour une intervention d'exercice à domicile ({5} fois la marche aérobique hebdomadaire confirmée par des moniteurs d'activité à distance) ou aucune intervention. Dans cette cohorte, les chercheurs évalueront : 1) les effets symptomatiques à court terme de l'exercice sur la fonction motrice dans le parkinsonisme médicamenteux à l'aide de mesures cliniques standard (échelle d'évaluation unifiée de la maladie de Parkinson) et d'évaluations quantitatives de la marche après 8 semaines d'intervention ; 2) un effet potentiel de modification de la maladie après 52 semaines d'exercice en comparant le taux de changement de l'imagerie DaT quantitative ; et 3) les mécanismes et les corrélats biochimiques des changements induits par l'exercice à l'aide d'un panel de biomarqueurs sériques impliqués dans l'exercice et/ou le risque de MP, notamment le facteur neurotrophique dérivé du cerveau, l'acide urique et l'apolipoprotéineA1. Les différences de taux de changement entre les groupes seront évaluées à l'aide de tests t pour échantillons indépendants et de modèles linéaires à effets mixtes ajustés en fonction de l'âge et du sexe. Les données préliminaires des chercheurs démontrent une forte association entre la déficience olfactive et l'imagerie DaT anormale dans le parkinsonisme induit par les médicaments. Sur la base de calculs de puissance permettant un abandon de 20 %, les enquêteurs dépisteront environ 250 sujets de parkinsonisme d'origine médicamenteuse à l'aide de tests olfactifs, dans l'espoir qu'environ 88 d'entre eux auront une imagerie DaT anormale et accepteront de participer à l'essai d'intervention.

Les médicaments antipsychotiques sont largement prescrits pour une liste croissante d'indications approuvées et d'utilisations hors AMM, notamment le trouble bipolaire, la dépression et le trouble de stress post-traumatique. L'étude des patients parkinsoniens induits par les médicaments avec une MP prodromique nous permettra d'identifier les individus à risque, de caractériser l'histoire naturelle de la progression et d'évaluer les stratégies de prise en charge appropriées aux premiers stades de la MP. L'exercice en tant que traitement potentiel de modification de la maladie offre des avantages significatifs, notamment le coût, la facilité d'accès et l'absence de toxicité par rapport aux interventions pharmacologiques non éprouvées, en particulier s'il est proposé suffisamment tôt pour avoir un impact clinique significatif.