Эффект упражнений при паркинсонизме

Болезнь Паркинсона (БП) — неизлечимое нейродегенеративное заболевание, от которого страдают примерно 1 миллион взрослых американцев и около 80 000 ветеранов. Болезнь Паркинсона вызывает значительную заболеваемость из-за моторных и немоторных симптомов на протяжении длительного течения с ежегодным экономическим бременем в размере 14 миллиардов долларов США только в США. Моторные симптомы, связанные с потерей дофаминергических нейронов при БП, могут быть временно улучшены с помощью препаратов, замещающих дофамин, но модифицирующая болезнь терапия, которая задерживает или предотвращает потерю нейронов, отсутствует и крайне необходима. Упражнения перспективны в качестве терапии, модифицирующей заболевание, поскольку они защищают дофаминергические нейроны в животных моделях БП и связаны с показателями нейропластичности у пациентов с БП. К сожалению, более половины дофаминергических нейронов в черной субстанции теряются до появления двигательных симптомов, что затрудняет выявление пациентов достаточно рано, чтобы получить пользу от терапии, потенциально модифицирующей заболевание. Ранняя «продромальная» болезнь Паркинсона может быть идентифицирована с использованием немоторных признаков, включая обонятельную дисфункцию и другие биомаркеры, такие как аномалии визуализации мозга транспортера дофамина (DaT), которые проявляются за годы до двигательных симптомов. Однако эти стратегии было бы трудно и дорого реализовать на уровне населения без предварительного выявления лиц с высоким риском для скрининга. Обычно назначаемые антипсихотические препараты, блокирующие дофамин, вызывают изнурительную моторную дисфункцию, подобную БП, которую трудно лечить, и у некоторых пациентов это открытие может служить «стресс-тестом» на предмет несостоятельности дофаминергических сетей, разоблачающих симптомы задолго до того, как они обычно проявляются. Выявление продромальной БП у пациентов с лекарственным паркинсонизмом предлагает уникальную и неизведанную возможность для раннего вмешательства.

В предлагаемых исследованиях исследователи будут использовать многоуровневую стратегию скрининга с недорогим и неинвазивным обонятельным тестированием у пациентов с лекарственным паркинсонизмом с последующей визуализацией DaT у лиц с обонятельными нарушениями для выявления когорты пациентов с предполагаемой продромальной болезнью Паркинсона. Субъекты с предполагаемой продромальной болезнью Паркинсона затем будут рандомизированы для проведения домашних упражнений ({5} раз в неделю аэробной ходьбы, подтвержденной удаленными мониторами активности) или без вмешательства. В этой группе исследователи будут оценивать: 1) краткосрочные симптоматические эффекты упражнений на двигательную функцию при лекарственном паркинсонизме с использованием стандартных клинических показателей (унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона) и количественных оценок походки после 8 недель вмешательства; 2) потенциальный модифицирующий заболевание эффект после 52 недель упражнений при сравнении скорости изменения количественной визуализации DaT; и 3) механизмы и биохимические корреляты изменений, вызванных физической нагрузкой, с использованием панели биомаркеров сыворотки, связанных с физической нагрузкой и/или риском БП, включая нейротрофический фактор головного мозга, мочевую кислоту и аполипопротеин А1. Различия в скорости изменений между группами будут оцениваться с использованием t-тестов для независимых выборок и линейных моделей смешанных эффектов с поправкой на возраст и пол. Предварительные данные исследователей демонстрируют сильную связь между нарушением обоняния и аномальной визуализацией DaT при паркинсонизме, вызванном лекарствами. Основываясь на расчетах мощности, допускающих 20% отсева, исследователи проведут скрининг около 250 пациентов с лекарственным паркинсонизмом с помощью обонятельного тестирования, ожидая, что примерно у 88 из них будут обнаружены аномальные изображения DaT, и они согласятся участвовать в интервенционном испытании.

Антипсихотические препараты широко назначаются по растущему списку утвержденных показаний и не по прямому назначению, включая биполярное расстройство, депрессию и посттравматическое стрессовое расстройство. Изучение пациентов с лекарственным паркинсонизмом и продромальной стадией БП позволит нам определить, кто входит в группу риска, охарактеризовать естественное течение прогрессирования и оценить соответствующие стратегии лечения на самых ранних стадиях БП. Упражнения как предполагаемая модифицирующая болезнь терапия имеют значительные преимущества, включая стоимость, простоту доступа и отсутствие токсичности по сравнению с недоказанными фармакологическими вмешательствами, особенно если они предлагаются достаточно рано, чтобы иметь значимый клинический эффект.