Effekt av träning vid Parkinsonism

Parkinsons sjukdom (PD) är en obotlig neurodegenerativ sjukdom som drabbar cirka 1 miljon amerikanska vuxna och cirka 80 000 veteraner. PD orsakar betydande sjuklighet på grund av motoriska och icke-motoriska symtom under dess långvariga förlopp med en årlig ekonomisk börda på 14 miljarder dollar bara i USA. Motoriska symtom associerade med förlust av dopaminerga neuroner vid PD kan tillfälligt förbättras med dopamin som ersätter läkemedel, men sjukdomsmodifierande terapier som fördröjer eller förhindrar neuronal förlust saknas och behövs i hög grad. Träning är lovande som en sjukdomsmodifierande terapi eftersom den skyddar dopaminerga neuroner i djurmodeller av PD och har associerats med mätningar av neuroplasticitet hos PD-patienter. Tyvärr är mer än hälften av de dopaminerga nervcellerna i substantia nigra förlorade innan motoriska symptom uppstår, vilket gör det svårt att identifiera patienter tidigt nog för att dra nytta av potentiellt sjukdomsmodifierande terapier. Tidig "prodromal" PD kan identifieras med hjälp av icke-motoriska egenskaper inklusive luktdysfunktion och andra biomarkörer såsom dopamintransportör (DaT) avbildningsavvikelser i hjärnan som är uppenbara år före motoriska symtom. Dessa strategier skulle dock vara svåra och kostsamma att implementera på befolkningsnivå utan att först identifiera högriskindivider för screening. Vanligt föreskrivna dopaminblockerande antipsykotiska läkemedel orsakar försvagande PD-liknande motorisk dysfunktion som är svår att behandla, och hos vissa patienter kan detta fynd fungera som ett "stresstest" för misslyckade dopaminerga nätverk som avslöjar symtom långt innan de normalt skulle uppträda. Att identifiera prodromal PD bland läkemedelsinducerade parkinsonismpatienter erbjuder en unik och outforskad möjlighet till tidig intervention.

I de föreslagna studierna kommer utredarna att använda en nivåstyrd screeningstrategi med billiga och icke-invasiva lukttester hos läkemedelsinducerade parkinsonismpatienter följt av DaT-avbildning hos individer med luktnedsättning för att identifiera en kohort av patienter med förmodad prodromal PD. Försökspersoner med förmodad prodromal PD kommer sedan att randomiseras till en hemmabaserad träningsintervention ({5} gånger aerob promenad per vecka bekräftad av fjärraktivitetsmonitorer) eller ingen intervention. I denna kohort kommer utredarna att bedöma: 1) Kortsiktiga symtomatiska effekter av träning på motorisk funktion vid läkemedelsinducerad parkinsonism med hjälp av kliniska standardmått (Unified Parkinsons Disease Rating Scale) och kvantitativa gångbedömningar efter 8 veckors intervention; 2) en potentiell sjukdomsmodifierande effekt efter 52 veckors träning genom att jämföra förändringshastigheten i kvantitativ DaT-avbildning; och 3) mekanismerna och biokemiska korrelaten av träningsinducerade förändringar med hjälp av en panel av serumbiomarkörer som är inblandade i träning och/eller PD-risk, inklusive hjärnhärledd neurotrofisk faktor, urinsyra och apolipoproteinA1. Skillnader i förändringshastighet mellan grupper kommer att bedömas med hjälp av oberoende sampel t-tester och linjära blandade effekter modeller som justerar för ålder och kön. Utredarnas preliminära data visar ett starkt samband mellan luktnedsättning och onormal DaT-avbildning vid läkemedelsinducerad parkinsonism. Baserat på effektberäkningar som tillåter 20 % avhopp, kommer utredarna att screena cirka 250 läkemedelsinducerade parkinsonismpatienter med hjälp av lukttestning, med förväntningen att cirka 88 kommer att ha onormal DaT-avbildning och samtycker till att delta i interventionsförsöket.

Antipsykotiska läkemedel ordineras i stor utsträckning för en växande lista över godkända indikationer och off-label användningar inklusive bipolär sjukdom, depression och posttraumatisk stressyndrom. Att studera läkemedelsinducerad parkinsonismpatienter med prodromal PD kommer att tillåta oss att identifiera vilka individer som är i riskzonen, karakterisera den naturliga historien om progression och utvärdera lämpliga hanteringsstrategier i de tidigaste stadierna av PD. Träning som en förmodad sjukdomsmodifierande terapi erbjuder betydande fördelar inklusive kostnad, lättillgänglighet och brist på toxicitet jämfört med oprövade farmakologiska interventioner, särskilt om de erbjuds tillräckligt tidigt för att ha meningsfull klinisk effekt.