Effekt av trening ved Parkinsonisme

Parkinsons sykdom (PD) er en uhelbredelig nevrodegenerativ lidelse som påvirker omtrent 1 million amerikanske voksne og rundt 80 000 veteraner. PD forårsaker betydelig sykelighet på grunn av motoriske og ikke-motoriske symptomer over det langvarige forløpet med en årlig økonomisk belastning på 14 milliarder dollar i USA alene. Motoriske symptomer assosiert med tap av dopaminerge nevroner i PD kan midlertidig forbedres med dopamin som erstatter medisiner, men sykdomsmodifiserende terapier som forsinker eller forhindrer nevronalt tap mangler og er sårt nødvendige. Trening er lovende som en sykdomsmodifiserende terapi fordi den beskytter dopaminerge nevroner i dyremodeller av PD og har blitt assosiert med mål på nevroplastisitet hos PD-pasienter. Dessverre går mer enn halvparten av dopaminerge nevroner i substantia nigra tapt før motoriske symptomer oppstår, noe som gjør det vanskelig å identifisere pasienter tidlig nok til å dra nytte av potensielt sykdomsmodifiserende terapier. Tidlig "prodromal" PD kan identifiseres ved hjelp av ikke-motoriske funksjoner inkludert luktdysfunksjon og andre biomarkører som dopamintransportør (DaT) hjerneavbildningsavvik som er tydelige år før motoriske symptomer. Imidlertid vil disse strategiene være vanskelige og kostbare å implementere på populasjonsnivå uten først å identifisere høyrisikoindivider for screening. Vanlig forskrevne dopaminblokkerende antipsykotiske legemidler forårsaker svekkende PD-lignende motorisk dysfunksjon som er vanskelig å behandle, og hos noen pasienter kan dette funnet fungere som en "stresstest" for sviktende dopaminerge nettverk som avslører symptomer lenge før de normalt ville dukke opp. Identifisering av prodromal PD blant medikamentindusert parkinsonismepasienter tilbyr en unik og uutforsket mulighet for tidlig intervensjon.

I de foreslåtte studiene vil etterforskerne bruke en trinnvis screeningstrategi med billig og ikke-invasiv lukttesting hos medikamentinduserte parkinsonismepasienter etterfulgt av DaT-avbildning hos personer med lukthemming for å identifisere en gruppe pasienter med antatt prodromal PD. Personer med antatt prodromal PD vil deretter bli randomisert til en hjemmebasert treningsintervensjon ({5} ganger ukentlig aerobic gange bekreftet av eksterne aktivitetsmonitorer) eller ingen intervensjon. I denne kohorten vil etterforskerne vurdere: 1) Kortsiktige symptomatiske effekter av trening på motorisk funksjon ved legemiddelindusert parkinsonisme ved bruk av standard kliniske mål (Unified Parkinsons Disease Rating Scale) og kvantitative gangvurderinger etter 8 ukers intervensjon; 2) en potensiell sykdomsmodifiserende effekt etter 52 ukers trening ved å sammenligne endringshastigheten i kvantitativ DaT-avbildning; og 3) mekanismene og biokjemiske korrelatene til anstrengelsesinduserte endringer ved bruk av et panel av serumbiomarkører involvert i trening og/eller PD-risiko inkludert hjerneavledet nevrotrofisk faktor, urinsyre og apolipoproteinA1. Forskjeller i endringshastighet mellom grupper vil bli vurdert ved hjelp av uavhengige utvalg t-tester og lineære blandede effekter modeller som justerer for alder og kjønn. Etterforskernes foreløpige data viser en sterk sammenheng mellom luktforringelse og unormal DaT-avbildning ved medikamentindusert parkinsonisme. Basert på effektberegninger som tillater 20 % frafall, vil etterforskerne screene omtrent 250 medikamentinduserte parkinsonister ved å bruke lukttesting, med forventning om at omtrent 88 vil ha unormal DaT-avbildning og godta å delta i intervensjonsforsøket.

Antipsykotiske legemidler er mye foreskrevet for en voksende liste over godkjente indikasjoner og off-label bruk, inkludert bipolar lidelse, depresjon og posttraumatisk stresslidelse. Å studere medikamentindusert parkinsonismepasienter med prodromal PD vil tillate oss å identifisere hvilke individer som er i faresonen, karakterisere den naturlige progresjonshistorien og evaluere passende behandlingsstrategier på de tidligste stadiene av PD. Trening som en antatt sykdomsmodifiserende terapi gir betydelige fordeler inkludert kostnader, enkel tilgang og mangel på toksisitet sammenlignet med uprøvde farmakologiske intervensjoner, spesielt hvis det tilbys tidlig nok til å ha meningsfull klinisk effekt.