Efeito do Exercício no Parkinsonismo

A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo incurável que afeta aproximadamente 1 milhão de adultos nos EUA e cerca de 80.000 veteranos. A DP causa morbidade significativa devido a sintomas motores e não motores em seu curso prolongado, com uma carga econômica anual de US$ 14 bilhões apenas nos EUA. Os sintomas motores associados à perda de neurônios dopaminérgicos na DP podem ser temporariamente melhorados com medicamentos que substituem a dopamina, mas faltam terapias modificadoras da doença que retardam ou previnem a perda neuronal e são extremamente necessárias. O exercício é promissor como uma terapia modificadora da doença porque protege os neurônios dopaminérgicos em modelos animais de DP e tem sido associado a medidas de neuroplasticidade em pacientes com DP. Infelizmente, mais da metade dos neurônios dopaminérgicos na substância negra são perdidos antes que os sintomas motores ocorram, tornando difícil identificar os pacientes com antecedência suficiente para se beneficiar de terapias potencialmente modificadoras da doença. A DP "prodrômica" inicial pode ser identificada por meio de características não motoras, incluindo disfunção olfativa e outros biomarcadores, como anormalidades nas imagens cerebrais do transportador de dopamina (DaT), que aparecem anos antes dos sintomas motores. No entanto, essas estratégias seriam difíceis e caras de implementar em nível populacional sem primeiro identificar indivíduos de alto risco para triagem. Drogas antipsicóticas bloqueadoras de dopamina comumente prescritas causam disfunção motora debilitante semelhante à DP que é difícil de tratar e, em alguns pacientes, esse achado pode servir como um "teste de estresse" para falhas nas redes dopaminérgicas, desmascarando os sintomas muito antes de eles aparecerem normalmente. A identificação da DP prodrômica entre pacientes com parkinsonismo induzido por drogas oferece uma oportunidade única e inexplorada para intervenção precoce.

Nos estudos propostos, os investigadores empregarão uma estratégia de triagem em camadas com testes olfativos baratos e não invasivos em pacientes com parkinsonismo induzido por drogas, seguidos por imagens DaT em indivíduos com comprometimento olfativo para identificar uma coorte de pacientes com DP prodrômica presumida. Indivíduos com presumível DP prodrômica serão então randomizados para uma intervenção de exercícios em casa ({5} vezes a caminhada aeróbica semanal confirmada por monitores remotos de atividade) ou nenhuma intervenção. Nesta coorte, os investigadores avaliarão: 1) Efeitos sintomáticos de curto prazo do exercício na função motora no parkinsonismo induzido por drogas usando medidas clínicas padrão (Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson) e avaliações quantitativas da marcha após 8 semanas de intervenção; 2) um potencial efeito modificador da doença após 52 semanas de exercício, comparando a taxa de alteração na imagem quantitativa do DaT; e 3) os mecanismos e correlatos bioquímicos das alterações induzidas pelo exercício usando um painel de biomarcadores séricos implicados no exercício e/ou risco de DP, incluindo fator neurotrófico derivado do cérebro, ácido úrico e apolipoproteína A1. As diferenças na taxa de mudança entre os grupos serão avaliadas usando testes t de amostras independentes e modelos lineares de efeitos mistos ajustados para idade e sexo. Os dados preliminares dos investigadores demonstram uma forte associação entre comprometimento olfativo e imagens anormais de DaT no parkinsonismo induzido por drogas. Com base em cálculos de poder que permitem uma desistência de 20%, os investigadores farão a triagem de aproximadamente 250 indivíduos com parkinsonismo induzido por drogas usando testes olfativos, com a expectativa de que aproximadamente 88 tenham imagens DaT anormais e concordem em participar do estudo de intervenção.

Drogas antipsicóticas são amplamente prescritas para uma lista crescente de indicações aprovadas e usos off-label, incluindo transtorno bipolar, depressão e transtorno de estresse pós-traumático. Estudar pacientes com parkinsonismo induzido por drogas com DP prodrômica nos permitirá identificar quais indivíduos estão em risco, caracterizar a história natural da progressão e avaliar estratégias de manejo adequadas nos estágios iniciais da DP. O exercício como uma suposta terapia modificadora da doença oferece vantagens significativas, incluindo custo, facilidade de acesso e falta de toxicidade em comparação com intervenções farmacológicas não comprovadas, especialmente se oferecidas cedo o suficiente para ter um impacto clínico significativo.