Effekt af træning ved Parkinsonisme

Parkinsons sygdom (PD) er en uhelbredelig neurodegenerativ lidelse, der påvirker omkring 1 million amerikanske voksne og omkring 80.000 veteraner. PD forårsager betydelig sygelighed på grund af motoriske og ikke-motoriske symptomer på tværs af dets forlængede forløb med en årlig økonomisk byrde på $14 milliarder alene i USA. Motoriske symptomer forbundet med tab af dopaminerge neuroner i PD kan midlertidigt forbedres med dopamin, der erstatter medicin, men sygdomsmodificerende behandlinger, der forsinker eller forhindrer neuronalt tab, mangler og er hårdt nødvendige. Motion er lovende som en sygdomsmodificerende terapi, fordi den beskytter dopaminerge neuroner i dyremodeller af PD og har været forbundet med målinger af neuroplasticitet hos PD-patienter. Desværre er mere end halvdelen af ​​dopaminerge neuroner i substantia nigra tabt, før motoriske symptomer opstår, hvilket gør det vanskeligt at identificere patienter tidligt nok til at drage fordel af potentielt sygdomsmodificerende behandlinger. Tidlig "prodromal" PD kan identificeres ved hjælp af ikke-motoriske egenskaber, herunder olfaktorisk dysfunktion og andre biomarkører, såsom dopamintransporter (DaT) hjernebilleddannelsesabnormiteter, der er tydelige år før motoriske symptomer. Disse strategier ville imidlertid være vanskelige og dyre at implementere på befolkningsniveau uden først at identificere højrisikoindivider til screening. Almindeligt ordinerede dopaminblokerende antipsykotiske lægemidler forårsager invaliderende PD-lignende motorisk dysfunktion, som er svær at behandle, og hos nogle patienter kan dette fund tjene som en "stresstest" for svigtende dopaminerge netværk, der afslører symptomer længe før de normalt ville optræde. Identifikation af prodromal PD blandt lægemiddelinduceret parkinsonismepatienter giver en unik og uudforsket mulighed for tidlig intervention.

I de foreslåede undersøgelser vil efterforskerne anvende en differentieret screeningstrategi med billig og ikke-invasiv lugttest i lægemiddelinduceret parkinsonisme-patienter efterfulgt af DaT-billeddannelse hos personer med lugtsvækkelse for at identificere en kohorte af patienter med formodet prodromal PD. Forsøgspersoner med formodet prodromal PD vil derefter blive randomiseret til en hjemmebaseret træningsintervention ({5} gange ugentlig aerob gang bekræftet af fjernaktivitetsmonitorer) eller ingen intervention. I denne kohorte vil efterforskerne vurdere: 1) Kortsigtede symptomatiske effekter af træning på motorisk funktion i lægemiddelinduceret parkinsonisme ved hjælp af standard kliniske mål (Unified Parkinsons Disease Rating Scale) og kvantitative gangvurderinger efter 8 ugers intervention; 2) en potentiel sygdomsmodificerende effekt efter 52 ugers træning ved at sammenligne ændringshastigheden i kvantitativ DaT-billeddannelse; og 3) mekanismerne og biokemiske korrelater af træningsinducerede ændringer ved hjælp af et panel af serumbiomarkører, der er impliceret i trænings- og/eller PD-risiko, herunder hjerneafledt neurotrofisk faktor, urinsyre og apolipoproteinA1. Forskelle i ændringshastigheden mellem grupperne vil blive vurderet ved hjælp af uafhængige stikprøver t-tests og lineære mixed-effects modeller, der justerer for alder og køn. Efterforskernes foreløbige data viser en stærk sammenhæng mellem lugtsvækkelse og unormal DaT-billeddannelse i lægemiddelinduceret parkinsonisme. Baseret på effektberegninger, der giver mulighed for 20 % frafald, vil efterforskerne screene ca. 250 lægemiddelinducerede parkinsonister ved hjælp af lugttest, med forventning om, at ca. 88 vil have unormal DaT-billeddannelse og accepterer at deltage i interventionsforsøget.

Antipsykotiske lægemidler ordineres bredt til en voksende liste over godkendte indikationer og off-label anvendelser, herunder bipolar lidelse, depression og posttraumatisk stresslidelse. At studere lægemiddelinduceret parkinsonismepatienter med prodromal PD vil give os mulighed for at identificere, hvilke individer der er i fare, karakterisere den naturlige udviklingshistorie og evaluere passende behandlingsstrategier på de tidligste stadier af PD. Motion som en formodet sygdomsmodificerende terapi giver betydelige fordele, herunder omkostninger, let adgang og mangel på toksicitet sammenlignet med uafprøvede farmakologiske indgreb, især hvis det tilbydes tidligt nok til at have en meningsfuld klinisk effekt.