Pembrolizumab (MK3475), gemcitabin a souběžná hypofrakcionovaná radiační terapie pro svalově invazivní uroteliální rakovinu močového měchýře

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený svalově invazivní uroteliální karcinom močového měchýře do 60 dnů od zařazení do studie. Pacienti musí být ochotni poskytnout vzorek TURBT během screeningu a před zařazením, pokud není k dispozici adekvátní vzorek (blok tkáně FFPE nebo 20 nebarvených sklíček) z počáteční TURBT dokumentující svalově invazivní uroteliální karcinom močového měchýře.
• Klinické stadium T2-T4a, N0, M0 uroteliální karcinom močového měchýře.
• U urologického onkologa se nepovažuje za kandidáta na radikální cystektomii nebo radikální cystektomii odmítne.
• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
• Být ve věku ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
• Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na stupnici výkonnosti východní družstevní onkologické skupiny.

• Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 10 dnů od zařazení do protokolu.

  • Absolutní počet neutrofilů >= 1500 /mcL;
  • krevní destičky >= 100 000/mcL;
  • Hemoglobin >= 9,0 g/dl;
  • Sérový kreatinin <=1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu >= 30 ml/min, jak je vypočteno podle Cockcrof-Gaultových vzorců nebo ze sběru moči za 24 hodin;
  • Celkový bilirubin v séru <=1,5 x ULN nebo přímý bilirubin <= ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN;
  • Aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza <= 1,5 x ULN;
  • albumin >= 2,5 mg/dl;
  • Mezinárodní normalizovaný poměr nebo protrombinový čas (PT) <= 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo parciální protrombinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií;
  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) <= 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
• Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.

Kritéria vyloučení:

• Dříve podstoupil cílenou terapii malými molekulami, radiační terapii nebo systémovou chemoterapii pro uroteliální karcinom močového měchýře včetně neoadjuvantní chemoterapie. Předchozí intravezikální chemoterapie nebo intravezikální imunoterapie je přípustná, avšak žádná předchozí intravezikální terapie není povolena do 4 týdnů od zařazení do studie; adjuvantní terapie není povolena.
• Podstoupil předchozí radiační terapii pánve.
• Má v anamnéze zánětlivé onemocnění střev nebo anamnézu sklerodermie.
• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.
• Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musel se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Jakákoli předchozí anamnéza invazivní malignity během posledních 5 let s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže, karcinomu in situ, lokalizovaného karcinomu prostaty bez biochemické recidivy po definitivní léčbě.
• Má v anamnéze zánětlivé onemocnění střev nebo sklerodermii.
• Má jiné aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Historie syndromu Guillain-Barre nebo Stevens-Johnsonův syndrom
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
• Podstoupil předchozí léčbu přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2.
• Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.