Pembrolizumabe (MK3475), Gemcitabina e radioterapia hipofracionada concomitante para câncer urotelial músculo-invasivo da bexiga

Critério de inclusão:

• Câncer urotelial músculo-invasivo da bexiga confirmado histologicamente dentro de 60 dias da inscrição no estudo. Os pacientes devem estar dispostos a fornecer uma amostra TURBT durante a triagem e antes da inscrição, se a amostra adequada (bloco de tecido FFPE ou 20 lâminas não coradas) de TURBT inicial documentando câncer de bexiga urotelial músculo-invasivo não estiver disponível.
• Câncer de bexiga urotelial em estágio clínico T2-T4a, N0, M0.
• Considerado não candidato à cistectomia radical pelo oncologista urológico ou recusar a cistectomia radical.
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
• Ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na Escala de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group.

• Demonstre a função adequada do órgão, conforme definido abaixo, todos os exames laboratoriais devem ser realizados em até 10 dias após a inscrição no protocolo.

  • Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500 /mcL;
  • Plaquetas >= 100.000 /mcL;
  • Hemoglobina >= 9,0 g/dL;
  • Creatinina sérica <=1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina calculada >= 30 mL/min, conforme calculado pela fórmula de Cockcrof-Gault ou pela coleta de urina de 24 horas;
  • Bilirrubina total sérica <=1,5 x LSN ou bilirrubina direta <= LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN;
  • Aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase <= 1,5 x LSN;
  • Albumina >= 2,5 mg/dL;
  • Razão normalizada internacional ou tempo de protrombina (PT) <= 1,5 x ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de protrombina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes;
  • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) <= 1,5 x ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.

Critério de exclusão:

• Recebeu anteriormente terapia de moléculas pequenas direcionadas, radioterapia ou quimioterapia sistêmica para câncer de bexiga urotelial, incluindo quimioterapia neoadjuvante. Quimioterapia intravesical prévia ou imunoterapia intravesical é permitida, entretanto, nenhuma terapia intravesical anterior é permitida dentro de 4 semanas após a inscrição no estudo; terapia adjuvante não é permitida.
• Recebeu radioterapia pélvica anterior.
• Tem história de doença inflamatória intestinal ou história de esclerodermia.
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
• Qualquer história prévia de malignidade invasiva nos últimos 5 anos, exceto câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ, câncer de próstata localizado sem recorrência bioquímica após tratamento definitivo.
• Tem qualquer história de doença inflamatória intestinal ou esclerodermia.
• Tem outra doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• História da síndrome de Guillain-Barre ou síndrome de Stevens-Johnson
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.