Pembrolizumab (MK3475), Gemcitabin und gleichzeitige hypofraktionierte Strahlentherapie bei muskelinvasivem Urothelkarzinom der Blase

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigter muskelinvasiver Urothelkrebs der Blase innerhalb von 60 Tagen nach Studieneinschluss. Die Patienten müssen bereit sein, während des Screenings und vor der Aufnahme eine TURBT-Probe zur Verfügung zu stellen, wenn keine adäquate Probe (FFPE-Gewebeblock oder 20 ungefärbte Objektträger) von der ersten TURBT zur Dokumentation des muskelinvasiven Urothelblasenkrebses verfügbar ist.
• Urothelblasenkrebs im klinischen Stadium T2-T4a, N0, M0.
• Wird vom behandelnden urologischen Onkologen als kein Kandidat für eine radikale Zystektomie angesehen oder radikale Zystektomie abgelehnt.
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group haben.

• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion wie unten definiert, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 10 Tagen nach Protokollanmeldung durchgeführt werden.

  • Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500 /μl;
  • Thrombozyten >= 100.000 /μl;
  • Hämoglobin >= 9,0 g/dl;
  • Serum-Kreatinin <=1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min, berechnet nach Cockcrof-Gault-Formeln oder nach 24-Stunden-Urinsammlung;
  • Serum-Gesamtbilirubin <= 1,5 x ULN oder direktes Bilirubin <= ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN;
  • Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase <= 1,5 x ULN;
  • Albumin >= 2,5 mg/dl;
  • International normalisiertes Verhältnis oder Prothrombinzeit (PT) <= 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Prothrombinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt;
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) <= 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Hat zuvor eine gezielte niedermolekulare Therapie, Strahlentherapie oder systemische Chemotherapie gegen Urothelblasenkrebs erhalten, einschließlich neoadjuvanter Chemotherapie. Eine vorherige intravesikale Chemotherapie oder intravesikale Immuntherapie ist zulässig, jedoch ist keine vorherige intravesikale Therapie innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme in die Studie zulässig; Eine adjuvante Therapie ist nicht zulässig.
• Hat eine vorherige Beckenstrahlentherapie erhalten.
• Hat eine Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen oder Sklerodermie in der Vorgeschichte.
• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
• Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Jede Vorgeschichte von invasiven Malignitäten innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, Carcinoma in situ, lokalisiertem Prostatakrebs ohne biochemisches Wiederauftreten nach definitiver Behandlung.
• Hat eine Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen oder Sklerodermie.
• Hat eine andere aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Geschichte des Guillain-Barre-Syndroms oder des Stevens-Johnson-Syndroms
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.