Pembrolizumab (MK3475), gemcytabina i jednoczesna hipofrakcjonowana radioterapia w leczeniu naciekającego mięśnie raka urotelialnego pęcherza moczowego

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony naciekający mięśnie rak urotelialny pęcherza moczowego w ciągu 60 dni od włączenia do badania. Pacjenci muszą być gotowi dostarczyć próbkę TURBT podczas badania przesiewowego i przed włączeniem do badania, jeśli nie jest dostępna odpowiednia próbka (blok tkanki FFPE lub 20 niebarwionych szkiełek) z początkowej TURBT dokumentującej naciekającego mięśnie raka urotelialnego pęcherza moczowego.
• Stopień zaawansowania klinicznego rak pęcherza moczowego T2-T4a, N0, M0.
• Uznanie, że nie jest kandydatem do radykalnej cystektomii przez zgłoszenie się do urologa-onkologa lub odmowa radykalnej cystektomii.
• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.
• Mieć ukończone ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w Skali Wydajności Eastern Cooperative Oncology Group.

• Wykazać odpowiednią czynność narządów zgodnie z poniższą definicją, wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu 10 dni od włączenia do protokołu.

  • Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500 /mcL;
  • płytki krwi >= 100 000 /ml;
  • Hemoglobina >= 9,0 g/dl;
  • Stężenie kreatyniny w surowicy <=1,5 x górna granica normy (GGN) lub obliczony klirens kreatyniny >= 30 ml/min, obliczony metodą Cockcrof-Gault lub na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu;
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy <=1,5 x GGN lub bilirubina bezpośrednia <= GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN;
  • Aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa <= 1,5 x GGN;
  • Albumina >= 2,5 mg/dl;
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas protrombinowy (PT) <= 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub częściowy czas protrombinowy (PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów;
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) <= 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał wcześniej ukierunkowaną terapię drobnocząsteczkową, radioterapię lub systemową chemioterapię z powodu urotelialnego raka pęcherza moczowego, w tym chemioterapię neoadjuwantową. Dopuszczalna jest wcześniejsza chemioterapia dopęcherzowa lub immunoterapia dopęcherzowa, jednak niedozwolona jest wcześniejsza terapia dopęcherzowa w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania; terapia adjuwantowa jest niedozwolona.
• Otrzymał wcześniej radioterapię miednicy.
• Ma historię choroby zapalnej jelit lub historii twardziny skóry.
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
• Jakakolwiek wcześniejsza historia inwazyjnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, raka in situ, zlokalizowanego raka gruczołu krokowego bez nawrotu biochemicznego po ostatecznym leczeniu.
• Ma jakąkolwiek historię choroby zapalnej jelit lub twardziny skóry.
• Ma inną czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Historia zespołu Guillain-Barre lub zespołu Stevensa-Johnsona
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.